RME-1相关循环内体在线虫卵黄蛋白分泌中的作用及与人类脂质代谢疾病的潜在关联

本研究揭示了线虫肠道中RME-1相关循环内体(REs)在卵黄蛋白(VITs)分泌中的关键作用。研究人员通过RNAi筛选和免疫电镜技术，发现传统分泌途径和循环内体共同介导VITs分泌，且RAB-10/RME-1通路调控这一过程。该发现为理解人类载脂蛋白B-100(apoB-100)分泌机制提供了新视角，对动脉粥样硬化等心血管疾病研究具有重要意义。

　　

在生物体的发育和代谢过程中，卵黄蛋白(VITs)作为重要的脂质转运蛋白，对后代营养供给起着关键作用。这些蛋白在哺乳动物中的同源物——载脂蛋白B-100(apoB-100)，是低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的主要成分，其分泌异常与动脉粥样硬化等心血管疾病密切相关。然而，尽管VITs/apoB-100的生物学重要性已被认识数十年，其精确的分泌机制仍不完全清楚。

以秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)为模型，北京生命科学研究所和清华大学生物医学交叉研究院的研究人员开展了一项创新性研究。线虫具有六个vit基因，其表达的VITs在肠道合成后分泌到假体腔，最终被卵母细胞摄取。虽然前人研究已证实VITs通过经典分泌途径从内质网(ER)经高尔基体分泌，但近期证据表明循环内体(REs)也可能参与这一过程。这项发表在《Life Metabolism》上的研究，系统阐明了RME-1相关循环内体在VIT分泌中的关键作用及其分子机制。

研究人员主要采用了四种关键技术方法：1)基于RNA干扰(RNAi)的基因筛选，靶向79个囊泡运输相关基因；2)VIT-2::GFP和VIT-6::mCherry报告基因系统的活体成像；3)免疫电镜技术精确定位VITs在细胞器中的分布；4)组织特异性RNAi验证细胞自主性调控。这些方法的组合应用为研究提供了多角度的证据支持。

研究结果部分，首先通过RNAi筛选鉴定出35个影响VIT分泌的基因，发现传统分泌途径和循环内体共同参与这一过程。沉默ERES组装基因(sft-4、sec-23等)导致VITs在内质网腔积累，免疫电镜证实VITs在粗面内质网合成并通过COPII囊泡运输。高尔基体相关基因(rab-1、golgins等)的干扰也引起VIT滞留，证明经典分泌途径的作用。

特别值得注意的是循环内体相关基因的表型。沉默rab-10、rme-1、alx-1等REs调控因子导致VIT-2::GFP在肠道积累。rme-1 RNAi诱导的扩大REs中含有VITs形成的液滴结构，免疫电镜显示这些结构与假体腔中的卵黄蛋白囊泡(VVs)内容物相似。通过双基因RNAi实验证明，这些VITs部分来源于内吞的假体腔卵黄蛋白，部分来自高尔基体新合成的VITs。

进一步研究发现RME-1::RFP斑点定位于VVs外围，且在VVs融合位点富集。rab-10缺失不仅破坏RME-1的定位，还导致VVs从肠腔顶侧向基底侧的运输受阻。组织特异性RNAi证实这些表型是肠道细胞自主性的，与生殖系统的摄取无关。

在讨论部分，作者提出了一个整合模型：VITs既可通过传统途径从高尔基体直接分泌，也可经循环内体介导的旁路分泌。RAB-10通过EHBP-1间接招募RME-1到REs，促进VVs的成熟和膜循环。这一机制可能保守存在于哺乳动物apoB-100的分泌过程中，为理解脂蛋白代谢疾病提供了新视角。

该研究的创新性在于首次系统证实循环内体在线虫VIT分泌中的双重作用：既参与新合成VITs的分泌，又介导内吞卵黄蛋白的再循环。这不仅完善了无脊椎动物卵黄蛋白运输的理论框架，更重要的是为人类脂蛋白分泌异常相关疾病(如动脉粥样硬化)的研究提供了潜在的新靶点。未来研究可进一步探索RME-1同源物Ehd1在哺乳动物肝细胞VLDL分泌中的具体作用，以及这一通路在代谢性疾病中的调控机制。