水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病伴长节段横贯性脊髓炎患者脑皮质脊髓束异常的纤维束定量研究

本研究针对AQP4-IgG阳性NMOSD（水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病）患者伴LETM（长节段横贯性脊髓炎）的脑皮质脊髓束（CST）损伤机制，采用创新性Fixel-Based Analysis（FBA）技术，首次系统量化了CST的纤维密度（FD）、纤维横截面积（FC）及其复合指标（FDC）的损伤模式。研究发现CST远端（靠近脊髓段）存在显著宏观萎缩（FC下降，p=0.001）和微结构损伤（FDC降低6.9%，p=0.004），且损伤程度与脊髓病变节段数（r=-0.384）及锥体束功能障碍持续时间（r=-0.349）显著负相关。血清神经丝轻链（NfL）水平升高与CST损伤指标（FDC：r=-0.428）的关联提示持续神经退行性过程。该研究为理解NMOSD中脑-脊髓轴突退行性病变提供了重要影像学证据，发表于《Brain Communications》。

　　

研究背景与科学问题
在神经免疫疾病领域，AQP4-IgG阳性视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）以其特异性攻击星形胶质细胞的特征著称，约60%患者会出现标志性的长节段横贯性脊髓炎（LETM）——脊髓连续3个以上节段的炎性损伤。这类患者常遗留严重运动功能障碍，但长期以来存在一个关键科学争议：患者大脑白质（尤其是控制运动的皮质脊髓束CST）损伤究竟是原发于脑部的病变，还是脊髓损伤引发的逆行性退变？传统MRI技术因无法区分交叉纤维干扰，难以精准量化CST的微观结构变化。

研究设计与创新
北京天坛医院联合团队基于"中国神经炎症疾病临床与影像模式（CLUE）"队列，筛选44例无脑部病灶的纯LETM型AQP4+NMOSD患者，采用多壳层扩散MRI（b值=0/1000/2000 s/mm²）结合创新性Fixel-Based Analysis（FBA）技术，首次实现CST纤维密度（FD，微观结构指标）、纤维横截面积（FC，宏观萎缩指标）及二者复合指标FDC的精准量化。研究同步检测血清神经损伤标志物（NfL、GFAP），并分析其与影像参数的关联。

关键技术方法

1. 队列构建：从CLUE前瞻性队列（NCT04106830）筛选纯LETM型AQP4+患者，排除复发期扫描及脑部病灶干扰
2. 高级影像分析：采用MRtrix3软件进行多壳层三组织约束球面反卷积（MS3T-CSD），生成群体模板后通过概率性纤维追踪构建CST三维模型
3. 纤维束定量：沿CST全长划分48段，计算每段FD、log₁₀FC及FDC值
4. 生物标志物检测：使用SIMOA超敏技术定量血清NfL和GFAP浓度

主要研究发现
1. CST损伤的空间梯度特征

这一空间分布模式强烈提示损伤源于脊髓病变引发的逆行性轴突退变，而非脑部原发病变。

2. 临床-影像关联

表明脊髓病变范围越大、运动功能障碍持续时间越长，CST退变越严重。

3. 生物标志物证据
血清NfL水平在慢性期仍显著升高（16.5 vs 7.1 pg/ml，p<0.0001），且与FDC（r=-0.428）和logFC（r=-0.379）负相关，提示持续亚临床轴索损伤。

结论与意义
该研究通过创新性FBA技术首次证实：

1. AQP4+LETM患者的CST损伤呈现明确的近端优势梯度，支持"脊髓病变→脑部逆行性退变"的病理机制
2. 复合指标FDC对临床残疾程度（EDSS评分）和生物标志物的敏感性优于单一参数，为疾病监测提供新工具
3. 慢性期持续升高的NfL与CST萎缩的关联，揭示了NMOSD可能存在独立于临床复发的神经退行性过程

这些发现不仅深化了对NMOSD跨突触退变机制的理解，更为临床评估运动功能障碍进展提供了客观的影像学生物标志物。研究采用的FBA技术框架，也为其他神经退行性疾病的轴索损伤研究提供了方法学范式。