80岁男性多发性头皮颈部肿物的罕见病例：嵌合型CYLD皮肤综合征的分子诊断与临床启示

本研究报道一例80岁男性迟发型多发性圆柱瘤病例，通过皮肤镜、组织病理学及基因检测技术，首次在无家族史老年患者中发现低频率嵌合型CYLD基因突变（c.2299A>T），揭示核因子-κB（NF-κB）信号通路调控异常在嵌合型CYLD皮肤综合征（CCS）发病中的作用，为罕见病的基因诊断和遗传咨询提供新依据。

　　

皮肤作为人体最大的器官，其肿瘤性病变往往隐藏着重要的遗传学秘密。在众多皮肤附属器肿瘤中，圆柱瘤因其独特的"拼图样"组织学特征备受关注，而CYLD基因突变相关的综合征更是遗传性皮肤病研究的热点。传统观点认为，Brooke-Spiegler综合征等CYLD相关疾病多在青壮年发病且具有明确家族史，但近期爱尔兰都柏林博蒙特医院和圣文森特大学医院的Stephanie-Lynn Ryan团队在《British Journal of Dermatology》报道的病例，彻底颠覆了这一认知。

这项研究始于一个看似普通的临床发现：一位80岁高龄男性患者，在没有任何家族病史的情况下，头皮和颈部却诡异地出现了20余个2毫米至3厘米不等的粉红色丘疹和结节。这些持续5年无痛性生长的病变，在皮肤镜下显示出典型的树枝状毛细血管扩张特征。通过5处皮损的穿刺活检，病理学家观察到基底样肿瘤细胞形成精巧的"拼图"样结构，周围环绕着显著的基底膜带——这些都是圆柱瘤的诊断金标准。

为揭开这个"老年首发病例"的遗传密码，研究者采用了基因测序技术，在患者组织中检测到CYLD基因第2299位核苷酸的A>T突变（c.2299A>T），导致第767位赖氨酸变为终止密码子（p.Lys767*）。更令人惊讶的是，该突变仅以低于0.01%的次要等位基因频率存在，证实为体细胞嵌合突变。这一发现完美解释了为何患者直到耄耋之年才出现症状，也首次将嵌合型CYLD皮肤综合征（CCS）的发病年龄纪录推至80岁高龄。

从分子机制看，CYLD作为重要的肿瘤抑制基因，其编码的去泛素化酶通过调控核因子-κB（NF-κB）信号通路，在细胞存活和肿瘤发生中扮演"刹车"角色。当CYLD发生功能丧失性突变时，NF-κB信号通路持续激活，最终导致皮肤附件肿瘤的形成。本研究通过基因型-表型关联分析，证实即使是极低频率的嵌合突变，也足以引发典型的圆柱瘤表型。

在临床管理方面，该研究强调了三个关键点：首先，多发性圆柱瘤存在恶变为圆柱癌的风险，需定期监测；其次，头皮保留性切除技术能有效控制复发；最后，虽然本例患者子女未显示病变，但嵌合突变存在生殖腺嵌合可能，建议提供遗传咨询。这些发现为皮肤科医生处理非典型病例提供了重要参考。

这项研究的意义不仅在于报道了全球最高龄的CCS病例，更重要的是建立了嵌合突变频率与临床表现严重程度的关联模型。它提示临床医生：对于晚发型多发性皮肤肿瘤患者，即使家族史阴性，也应考虑进行高灵敏度的基因检测以识别嵌合突变。从更广阔的视角看，该研究为理解体细胞突变在衰老相关肿瘤发生中的作用提供了新思路，也为其他遗传性肿瘤综合征的嵌合现象研究树立了方法学典范。