皮肤衰老过程中脂质组学变化与屏障功能减退的机制及生理性脂质干预研究

本研究针对衰老相关皮肤屏障功能下降（表现为TEWL升高及xerosis加重）问题，通过双盲对照试验（BRaCE研究）结合shotgun脂质组学技术，发现老年组角质层（SC）中非羟基二氢神经酰胺（NdS）显著积累（如NdS 24:0;2/16:0;0增加147%），且与屏障损伤正相关（r=0.50）。含神经酰胺（NP 18C）的乳膏可提升SC中NP含量38%，使屏障功能改善22%（TEWL从38.0降至29.8 g m-2 h-1），为老年特应性皮炎（AD）防治提供新策略。

　　

随着年龄增长，皮肤逐渐变得干燥脆弱，尤其是曾有特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）病史的人群，其角质层（Stratum Corneum, SC）屏障功能衰退更为显著。这种衰退表现为经皮水分流失（Transepidermal Water Loss, TEWL）增加和皮肤干燥（xerosis）加剧，但目前对其分子机制缺乏深入理解。既往研究表明，SC中的脂质基质（特别是神经酰胺类物质）对维持屏障功能至关重要，但衰老如何影响这些脂质的组成，以及能否通过外源性补充修复屏障，仍是未解之谜。

为解决这一问题，英国谢菲尔德大学（University of Sheffield）的Sam Williams团队联合谢菲尔德儿童医院（Sheffield Children's Hospital）开展了一项名为BRaCE的双盲双侧对照干预研究。研究招募了58名易患AD的成年人，按年龄分为18-39岁、40-59岁和≥60岁三组，通过28天局部应用含神经酰胺（ceramide）的乳膏与对照乳膏，结合shotgun脂质组学技术（可同时检测1633种脂质分子），系统分析了衰老对SC脂质谱的影响及干预效果。研究结果发表于《British Journal of Dermatology》，揭示了NdS类脂质的异常积累是衰老相关屏障损伤的关键因素，并证实含神经酰胺NP(18C)的乳膏能有效逆转这一过程。

关键技术方法
研究采用双盲双侧对照设计，受试者随机在双侧肢体分别使用含神经酰胺乳膏或对照乳膏（每日2次，持续28天）。通过临床评估（干燥程度评分、TEWL测量）和20次胶带剥离（tape stripping）模拟屏障破坏实验评价效果。SC样本经shotgun脂质组学分析（覆盖1633种脂质），重点检测神经酰胺亚类（包括非羟基神经酰胺NP、非羟基二氢神经酰胺NdS等）的变化。

研究结果

1. 年龄依赖性皮肤干燥与脂质组改变
所有受试者均表现下肢干燥（18-39岁组平均评分1.59，40-59岁组2.36，≥60岁组2.78）。脂质组学发现98种脂质存在年龄差异，最显著的是非羟基二氢神经酰胺（NdS）的普遍升高。例如NdS 24:0;2/16:0;0在年轻组为67±24 pmol g^-1蛋白，老年组升至166±84（P<0.001）。

2. NdS积累与屏障功能负相关
高NdS/N总神经酰胺比例与屏障脆弱性显著相关（tape stripping后TEWL: r=0.50, P<0.001），提示NdS可能破坏SC层状基质的有序排列。

3. 神经酰胺乳膏的修复作用
含神经酰胺乳膏使SC中NP(18C)绝对水平增加38%，并降低NdS相对比例（r=-0.44, P<0.001）。治疗侧TEWL改善22%（38.0±18.6 vs. 29.8±13.5 g m^-2 h^-1, P=0.002），而对照侧无显著变化。

结论与意义
该研究首次阐明衰老过程中SC脂质组学的动态变化，特别是NdS亚类的异常积累是屏障功能衰退的重要驱动因素。通过靶向补充神经酰胺NP(18C)，可重塑SC脂质矩阵结构，显著改善屏障功能。这一发现不仅为老年性AD和xerosis提供了机制解释，更开创了基于脂质组学的精准干预策略，对开发抗衰老护肤品和AD治疗方案具有重要指导价值。研究由欧莱雅集团资助，体现了基础研究与产业应用的紧密结合。