PIMREG通过PI3K/Akt通路调控肝细胞癌对索拉非尼耐药的分子机制

本研究针对肝细胞癌（HCC）患者长期使用索拉非尼（Sorafenib）后产生耐药性的临床难题，揭示了PIMREG基因通过激活PI3K/AKT信号通路促进Huh7细胞耐药的关键机制。研究人员通过构建耐药细胞株Huh7/SFB，结合基因过表达/干扰实验和LY294002抑制剂干预，证实PIMREG可通过调控PI3K/AKT通路显著影响索拉非尼的IC50值。该发现为逆转HCC靶向治疗耐药提供了新靶点。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球第五大高发恶性肿瘤，每年夺走数十万生命。尽管多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼已成为晚期HCC的一线治疗药物，但患者平均仅能获益3个月就会产生耐药性，且伴随严重副作用。这种"药物失效魔咒"背后，是肿瘤细胞复杂的分子逃逸机制尚未被完全破解。

扬州职业大学的研究团队将目光聚焦于一个鲜为人知的基因——PIMREG（又称FAM64A）。这个最初在白血病研究中发现的基因，近年来被证实在乳腺癌、胶质母细胞瘤等多种癌症中异常高表达，且与患者不良预后显著相关。更引人注目的是，前期研究发现PIMREG能通过调控细胞周期和DNA修复相关因子，增强HCC细胞对化疗药物的抵抗能力。但PIMREG是否参与索拉非尼耐药？其分子机制如何？这些问题成为突破临床治疗瓶颈的关键。

研究团队采用阶梯式诱导法构建了索拉非尼耐药株Huh7/SFB，通过qRT-PCR和Western blot检测发现耐药细胞中PIMREG表达量显著升高。为验证其功能，研究人员分别构建了PIMREG敲低（sh-PIMREG）和过表达（OE-PIMREG）载体，结合MTT法检测细胞增殖抑制率和IC₅₀值。进一步通过流式细胞术分析细胞凋亡，并采用LY294002抑制剂阻断PI3K/AKT通路，探究其分子机制。动物实验则评估了PIMREG对索拉非尼体内药效的影响。

高表达PIMREG基因在Huh7/SFB耐药细胞系中的作用
耐药细胞中PIMREG的mRNA和蛋白水平均显著高于敏感细胞（P<0.01），提示该基因可能与耐药性相关。

PIMREG调控索拉非尼敏感性的功能验证
sh-PIMREG转染使索拉非尼IC₅₀值降低41.7%，而OE-PIMREG则使IC₅₀值升高2.3倍。MTT实验显示干扰PIMREG可增强索拉非尼的增殖抑制作用，过表达则产生相反效果。动物实验证实敲除PIMREG能显著提升索拉非尼的抑瘤效果。

PI3K/AKT通路的关键介导作用
Western blot显示PIMREG过表达显著提升p-AKT水平。使用LY294002抑制PI3K后，PIMREG诱导的耐药效应被逆转，证实该通路是PIMREG发挥作用的核心机制。

这项发表于《Arab Journal of Gastroenterology》的研究首次阐明PIMREG-PI3K/AKT轴是HCC获得性耐药的"分子开关"。临床意义在于：一方面，监测PIMREG表达水平可作为预测索拉非尼疗效的生物标志物；另一方面，针对PIMREG的基因干预或联合PI3K抑制剂（如LY294002）可能成为克服耐药的新策略。研究为破解HCC靶向治疗困境提供了理论依据，但PIMREG精确调控PI3K/AKT通路的上下游机制仍需深入探索。未来研究可扩大临床样本验证，并开发特异性PIMREG抑制剂，推动转化医学应用。