COL1A1/2基因单双等位变异相关重叠表型：一种与骨质疏松及牙科异常相关的新型骨骼表型研究

本研究针对四例携带COL1A1/2基因单双等位变异的阿拉伯家系，通过临床、影像学及外显子测序技术，揭示了其独特的骨骼表型（如骨质疏松、骨畸形）与牙科异常，但缺乏典型成骨不全（OI）骨折或Ehlers-Danlos综合征（EDS）特征。发现1例新型COL1A1纯合错义变异（c.4340T>G）及3例COL1A2/COL1A1杂合变异，拓展了COL1相关重叠疾病的表型谱，为胶原蛋白病诊断提供新依据。

　　

胶原蛋白是人体重要的结构蛋白，其中I型胶原由COL1A1和COL1A2基因编码，构成骨骼、皮肤等组织的核心支架。既往研究已知COL1A1/2基因变异会导致成骨不全（OI，以骨折为特征）或埃勒斯-当洛综合征（EDS，以关节皮肤异常为主），但近期发现部分患者表现出介于两者之间的重叠表型，且缺乏典型症状，其遗传机制与临床意义尚不明确。

为解析这一现象，国家研究中心（埃及）的Nehal F. Hassib团队对四例阿拉伯家系展开研究。通过外显子测序技术，在五名表现为骨畸形、牙科异常但无骨折或EDS特征的患者中，鉴定出1例新型COL1A1纯合错义变异（c.4340T>G; p.Val1447Gly）及3例杂合变异（包括COL1A2的c.1171G>A和c.1253G>C，以及COL1A1的c.1678G>A）。这些变异均位于胶原蛋白三螺旋结构域，可能影响其稳定性。

主要技术方法
研究采用临床表型分析、放射学评估及外显子测序技术，对患者进行系统性评估。样本来源于埃及国家研究中心的骨骼畸形与牙科遗传门诊队列。

研究结果

1. 临床特征：所有患者均表现为骨质疏松、骨畸形（如长骨弯曲）及牙本质异常（如牙釉质缺陷），但无骨折史或EDS典型症状。
2. 遗传分析：发现COL1A1/2的4种致病变异，其中COL1A1 p.Val1447Gly为首次报道的纯合变异，提示双等位变异可能导致更严重的骨骼表型。
3. 表型对比：携带杂合变异的患者表型较轻，支持基因剂量效应在疾病严重度中的作用。

结论与意义
该研究首次系统描述了COL1A1/2单双等位变异引起的"重叠表型"，填补了OI与EDS之间的临床空白。纯合变异患者表现出更显著的骨骼异常，而杂合变异则与牙科病变强相关。这一发现拓展了胶原蛋白病的诊断标准，为临床中无骨折的骨骼畸形患者提供了遗传学解释。研究发表于《Archives of Oral Biology》，为精准诊疗和遗传咨询奠定基础。