khayanolide型柠檬苦素类化合物的[5,5,6,6]-四环核心骨架的汇聚式合成策略研究

研究人员针对khayanolide型柠檬苦素类化合物（limonoids）复杂四环骨架的合成难题，开发了汇聚式合成策略，通过酰化动力学拆分、1,2-Grignard加成和AcOH中断的Nazarov环化等关键步骤，成功构建了含10个立体中心的[5,5,6,6]-四环中间体10，为抗HIV活性天然产物krishnolides A/C的全合成奠定基础。

　　

在天然产物化学领域，柠檬苦素类化合物（limonoids）因其复杂的多环结构和显著的生物活性长期吸引着合成化学家的目光。这类源自三萜的分子家族包含四个亚类：完整环系型（ring intact）、开环型（ring-seco）、重排型（rearranged）和含氮型（N-containing），其中khayanolide亚型因其独特的抗HIV活性和挑战性的[5,5,6,6]-四环骨架成为研究热点。印度红树林植物Xylocarpus moluccensis中分离的krishnolides A（7）和C（8）含有9-11个立体中心，其合成难点集中于构建三环[4.2.1^10,30.1^1,4]癸烷核心结构。

为解决这一合成难题，研究人员设计了一条汇聚式合成路线。研究采用酰化动力学拆分（使用(R)-BTM催化剂）构建手性中心，通过1,2-Grignard加成（iPrMgCl·LiCl介导的Mg/I交换）连接关键片段，并创新性地开发了AcOH中断的光诱导Nazarov环化策略（254 nm紫外光），成功克服了传统酸催化条件导致分解的问题。关键中间体10的结构经X射线晶体学确证，其[5,5,6,6]-四环骨架包含全部必需的立体化学特征。

主要技术方法包括：1）手性酰化动力学拆分构建光学活性中间体；2）Grignard试剂选择性加成；3）光化学Nazarov环化反应；4）多步氧化还原调控（如IBX氧化、TPAP氧化等）；5）X射线晶体学结构确认。

研究结果

1. 关键片段合成：从Hajos-Parrish酮出发，经12步合成醛14（总产率5.6%）；环己烯酮15通过α-甲基化、LiHMDS介导的aldol反应等5步转化为α-碘烯酮13（总产率20%）。
2. 核心骨架组装：Mg/I交换实现的1,2-Grignard加成以58%产率连接13与14；分子内aldol反应构建β-羟基内酯环（D环）。
3. Nazarov环化突破：发现甲基醚31在AcOH/254 nm条件下可单一生成目标产物10（产率73%），而羟基类似物11仅产生混合产物（32/33）。

结论与意义
该研究首次实现了khayanolide型limonoids四环骨架的立体可控合成，其创新性体现在：1）发展AcOH中断的光诱导Nazarov环化新策略；2）解决C10季碳中心立体控制难题；3）为后续合成抗HIV活性分子krishnolides A/C提供关键中间体。这项工作发表于《Beilstein Journal of Organic Chemistry》，不仅丰富了复杂天然产物合成方法论，也为基于limonoids结构的药物开发提供了新思路。