离子液体与溶酶体去垢剂作为SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂的QSAR建模、合成与生物活性验证

为解决SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）靶向药物开发难题，研究人员通过多任务机器学习构建QSAR模型，筛选出吡啶类离子液体（IC50 25.15 μM）和咪唑类化合物（IC50 26.2 μM）等高活性抑制剂，为抗新冠病毒药物设计提供新策略。

　　

冠状病毒的频繁爆发已成为全球公共卫生的重大威胁。从2002年的SARS到2019年的COVID-19，这些由冠状病毒引发的疫情不仅传播速度快，而且死亡率高。尽管科学家们已发现病毒主蛋白酶（M^pro，又称3CL^pro）是药物开发的理想靶点，但现有抑制剂多为肽类化合物，存在稳定性差、合成复杂等问题。与此同时，离子液体（ILs）这类低熔点有机盐因其独特的抗菌、抗病毒特性逐渐进入研究者视野，但其在抗冠状病毒领域的潜力尚未充分挖掘。

为突破这一瓶颈，来自乌克兰国家科学院的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表了一项创新研究。他们采用多任务机器学习框架，结合定量构效关系（QSAR）建模与实验验证，系统评估了离子液体和溶酶体去垢剂对SARS-CoV-2主蛋白酶的抑制效果。研究首先从ChEMBL数据库收集2844种化合物的抗病毒活性数据（EC₅₀）和蛋白酶抑制数据（IC₅₀），通过OCHEM平台构建预测模型，随后对筛选出的13种高活性化合物进行荧光法体外验证，最终发现吡啶类离子液体和咪唑衍生物具有显著抑制活性。

关键技术方法
研究采用多任务QSAR建模（整合EC₅₀和IC₅₀双指标）、随机森林与图神经网络算法进行特征筛选，通过交叉验证和外部测试集（556个化合物）评估模型性能。体外实验使用荧光底物法测定M^pro抑制率，并通过胰蛋白酶/木瓜蛋白酶反筛选验证特异性。

主要研究结果

1. 多任务QSAR模型构建
基于2288个训练集化合物建立的模型，其决定系数R²达0.82，外部测试集预测误差低于0.5 log单位。模型特征分析显示，分子疏水性和阳离子头基类型是影响活性的关键因素。

2. 高活性抑制剂发现
吡啶衍生物16（IC₅₀ 25.15 μM）和咪唑类化合物6、7（IC₅₀ 26.2 μM）表现出最强抑制效果，其活性与烷基链长度（C12-C14）呈正相关，印证了"溶酶体去垢效应"理论。

3. 作用机制阐释
分子对接显示，吡啶阳离子通过静电作用结合M^pro活性中心的His41-Cys145催化二联体，而长烷基链则嵌入蛋白酶疏水口袋，形成混合胶束样结构。

结论与意义
该研究首次将离子液体的"双功能特性"（阳离子头基结合催化中心+烷基链破坏蛋白结构）应用于抗冠状病毒药物设计。发现的非肽类小分子抑制剂不仅合成简便，且对冠状病毒高度保守的M^pro具有显著抑制效果。乌克兰团队开发的OCHEM平台模型为快速筛选广谱抗病毒化合物提供了新工具，而吡啶/咪唑类离子液体的成功验证，为应对未来冠状病毒变异株的威胁储备了候选药物。这项研究开辟了"离子液体药学"在抗病毒领域的新方向，其多任务建模策略也可推广至其他突发传染病药物开发中。