多柔比星与苯达莫司汀协同/竞争性DNA结合机制的单分子光谱解析

为解决化疗药物联用机制不明确的问题，研究人员采用表面增强拉曼光谱(SERS)、紫外可见光谱(UV-Vis)及分子对接技术，首次在单分子水平揭示DOX与BENDA对ctDNA的协同结合（腺嘌呤N7/N3位点）与竞争结合（鸟嘌呤N3/NH2位点）机制，发现给药顺序影响药物置换行为，为优化抗癌联用方案提供理论依据。

　　

癌症治疗领域长期面临化疗药物毒副作用与疗效平衡的挑战。多柔比星(DOX)作为经典蒽环类药物，虽能通过嵌入DNA和产生活性氧抑制肿瘤，但心脏毒性限制其临床应用；苯达莫司汀(BENDA)作为双功能烷化剂，通过形成DNA交联发挥抗癌作用，但两者联用机制尚未阐明。陕西某研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表研究，首次采用单分子技术解析DOX与BENDA的DNA相互作用模式。

研究团队运用表面增强拉曼光谱(SERS)获取分子振动指纹，结合紫外可见光谱(UV-Vis)监测复合物形成，并通过分子 docking 预测结合位点。实验选用小牛胸腺DNA(ctDNA)为模型，设置不同给药顺序组（DNA-DOX-BENDA与DNA-BENDA-DOX）及共给药组DNA-(DOX-BENDA)。

UV-Vis光谱显示DOX优先结合腺嘌呤N7位点，BENDA则靶向同一碱基的N3位，形成空间互补的协同效应；而在鸟嘌呤的N3/NH₂位点，两药物呈现竞争关系。分子对接证实DOX通过氢键锚定腺嘌呤，BENDA的氯乙基与碱基亲核位点共价结合。凝胶电泳发现BENDA可诱导DNA断裂，但DOX预结合能部分保护DNA，揭示时序依赖性作用：先加入的药物会被后加入者部分取代。

该研究创新性揭示：1）DOX与BENDA在DNA不同位点存在"协同-竞争"双模式；2）给药顺序直接影响药物置换效率；3）DOX可能减轻BENDA的基因毒性。这为临床联用方案设计（如剂量配比、给药时序）提供分子层面依据，并为开发低毒高效抗癌组合奠定理论基础。