基于甲羟戊酸通路触发相变的可注射水凝胶用于骨关节炎胆固醇下调治疗的诊疗一体化研究

针对骨关节炎(OA)中胆固醇代谢紊乱导致的软骨退化问题，研究人员开发了一种CoASH（辅酶A）响应的可注射水凝胶(SIM gel)，通过甲羟戊酸通路触发凝胶-溶胶相变，实现可视化诊断和辛伐他汀靶向释放。该研究创新性地将代谢微环境响应性与药物控释结合，为OA的诊疗一体化提供了新策略。

　　

骨关节炎(OA)作为全球致残率最高的退行性关节疾病，影响着超过5亿人的健康。其发病机制与脂质代谢紊乱密切相关，尤其是甲羟戊酸通路(mevalonate pathway)失调导致的胆固醇异常积累会加速软骨降解。目前临床治疗主要依赖非甾体抗炎药和关节置换手术，但存在全身毒性和不可逆损伤等问题。尽管他汀类药物如辛伐他汀(simvastatin)可通过抑制HMG-CoA还原酶调节代谢，但传统给药方式缺乏病灶靶向性，且无法实时监测疾病进展。更棘手的是，OA微环境中高度表达的辅酶A(CoASH)及其衍生物乙酰辅酶A(acetyl-CoA)作为关键代谢物，现有检测技术如液相色谱操作复杂，难以实现即时诊断。

针对这一临床难题，韩国圆光大学的研究团队在《Bioactive Materials》发表了一项突破性研究。他们设计了一种温度敏感型可注射水凝胶(SIM gel)，通过将辛伐他汀负载于聚丙烯酸-二氧化锰纳米颗粒(SIM@PAA-MnO₂)，并与己酰化乙二醇壳聚糖(HGC)复合，构建了具有CoASH响应性相变特性的诊疗系统。该凝胶在正常生理温度(37°C)下保持凝胶态，而在OA特有的高CoASH微环境中，MnO₂被还原为Mn²⁺，引发疏水-亲水平衡改变，导致凝胶-溶胶转变并释放药物。这种相变不仅可通过肉眼观察实现无创诊断，还能按需释放辛伐他汀下调胆固醇合成，实现治疗监测一体化。

研究团队运用了多项关键技术：通过动态光散射(DLS)和流变学分析表征相变行为，采用PCR和免疫荧光评估基因表达，建立NudT7^-/-(N7KO)和Acot12^-/-(A12KO)基因敲除小鼠模型模拟OA代谢异常，并通过组织学(OARSI评分)和微CT验证治疗效果。

3.1. 设计理念与机制
研究揭示了SIM gel的双重功能：在正常组织中保持凝胶态，而在OA高CoASH环境下发生溶胶化。机理研究表明，CoASH将MnO₂还原为Mn²⁺后，zeta电位从-18.5mV升至-6.4mV，粒径从178nm降至81.5nm，导致疏水相互作用破坏。这种转变使凝胶温度从27.9°C升至无法检测的水平，同时电阻从35kΩ降至13kΩ，可通过智能手机无线监测。

3.2. 相变特性验证
体外实验显示，10mM CoASH处理120分钟后，储能模量(G’)低于损耗模量(G”)，证实完全溶胶化。溶胶态药物释放率可达100%，显著高于凝胶态的15.8%。压缩测试表明溶胶态粘附力从2.37N降至0.08N，利于药物扩散。

3.3. 细胞水平验证
在WT+乙酰辅酶A、N7KO和A12KO软骨细胞中，SIM gel均发生溶胶化，流变学显示不可逆相变。基因分析证实治疗组Sod2表达上调2.1倍，Adamts4下调63%，胆固醇合成关键酶Mvk降低55%，同时胶原II(Col2a1)表达恢复至正常水平。

3.4. 动物实验突破
在DMM手术诱导的OA模型中，注射4周后N7KO小鼠凝胶完全消失，8周时所有模型组均发生溶胶化。组织学显示SIM gel组OARSI评分从5.8降至2.3，BODIPY标记的胆固醇沉积减少72%，证实其显著缓解软骨退化。

这项研究开创性地将代谢通路调控与智能材料相结合，其重要意义体现在三方面：首先，利用OA特异的CoASH浓度梯度实现精准诊疗，避免过度医疗；其次，相变可视化特性突破了传统检测的技术壁垒；最后，为代谢性疾病的可视化治疗提供了普适性设计范式。值得注意的是，该系统的无线传感功能为未来远程医疗奠定了基础，而Mn²⁺的安全浓度(60μg/mL)也通过肝肾毒性实验验证。尽管在复杂并发症模型中的应用仍需探索，但这项研究无疑为OA的个性化治疗开辟了新途径。