利拉鲁肽通过PGRMC1/GLP-1R/Mfn2通路改善氯氮平诱导的线粒体功能障碍及脑能量代谢障碍

氯氮平(CLZ)等抗精神病药物长期使用会导致代谢紊乱并加剧认知损伤，但其机制尚不明确。中南大学第二湘雅医院团队通过大鼠实验发现，CLZ通过抑制PGRMC1/GLP-1R/Mfn2信号通路导致线粒体结构和三羧酸循环(TCA cycle)功能障碍，而GLP-1R激动剂利拉鲁肽(LIRA)可逆转这一过程。该研究为精神分裂症代谢副作用的干预提供了新靶点，发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

抗精神病药物是精神分裂症治疗的基石，但以氯氮平(CLZ)为代表的第二代药物虽能有效控制阳性症状，却常伴随严重的代谢副作用——从血糖紊乱、肝脏脂肪沉积到认知功能恶化。更令人担忧的是，这些代谢毒性可能通过线粒体功能障碍进一步加剧疾病核心的认知缺陷，形成恶性循环。既往研究发现孕激素受体膜组分1(PGRMC1)与抗精神病药物代谢毒性相关，而该蛋白竟与糖尿病治疗靶点胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)存在相互作用，这为破解代谢副作用之谜提供了全新线索。

中南大学第二湘雅医院团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究，首次揭示CLZ通过抑制PGRMC1/GLP-1R/线粒体融合蛋白2(Mfn2)通路诱发脑内线粒体损伤，而糖尿病药物利拉鲁肽(LIRA)能逆转这一过程。研究人员将42只SD大鼠分为CLZ组(20 mg/kg)、LIRA组(0.4 mg/kg)、GLP-1R拮抗剂Exendin9-39(Ex9)组及其组合干预组，通过行为学测试、透射电镜、Western blot等技术系统评估了认知功能、线粒体超微结构和关键信号蛋白表达。

在"LIRA改善CLZ诱导的行为和认知障碍"部分，新物体识别和Morris水迷宫实验显示CLZ组大鼠识别指数降低40%、逃避潜伏期延长2倍，而LIRA联合治疗使这些指标恢复至正常水平。电镜观察发现CLZ导致海马和前额叶皮层线粒体嵴断裂、膜电位下降，伴随三羧酸循环中间产物减少50%和ATP产量下降35%，这些变化均被LIRA显著改善。

关键机制在"讨论"部分得到阐明：CLZ通过抑制PGRMC1磷酸化阻碍其与GLP-1R的结合，进而下调Mfn2表达，导致线粒体融合障碍和氧化应激加剧。LIRA治疗使PGRMC1/GLP-1R/Mfn2通路蛋白表达量恢复2-3倍，这种保护作用可被Ex9完全阻断。该研究不仅首次建立PGRMC1-GLP-1R-Mfn2轴与抗精神病药物神经毒性的因果关系，更开创性地提出将降糖药LIRA作为精神分裂症的辅助治疗策略，为破解"药物副作用加剧疾病核心症状"的临床困境提供了转化医学新思路。