人源VDAC3作为细胞内氧化还原状态传感器：在氧化应激中贡献于细胞保护机制

本研究针对线粒体外膜电压依赖性阴离子通道(VDACs)在氧化应激中的功能差异，通过构建缺失内源VDAC和超氧化物歧化酶(SOD1/SOD2)的酵母模型，发现hVDAC3通过半胱氨酸氧化调控维持线粒体膜电位(Δψ)和ATP合成效率，揭示了其作为氧化还原传感器的独特保护机制，为理解线粒体应激响应提供了新视角。

　　

线粒体作为细胞的能量工厂，其功能异常与多种疾病密切相关。电压依赖性阴离子通道(VDAC)家族是线粒体外膜的关键"看门人"，控制着代谢物进出线粒体的通道。尽管VDAC1和VDAC2的功能已被广泛研究，但VDAC3长期以来被视为"神秘成员"——早期研究甚至质疑其是否具有通道功能。随着研究的深入，科学家们发现VDAC3可能通过独特的半胱氨酸残基感知细胞内氧化还原状态，但这一假说缺乏直接证据。与此同时，氧化应激导致的线粒体功能障碍是神经退行性疾病、心血管疾病等多种病理过程的核心环节，阐明VDAC3的保护机制具有重要临床意义。

为解决这一科学问题，波兰亚当·密茨凯维奇大学的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics》发表了一项创新性研究。他们巧妙地利用酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)作为模型，通过CRISPR/Cas9技术构建了同时缺失内源VDAC基因(POR1/POR2)和抗氧化酶基因(SOD1/SOD2)的突变株，实现了人类VDAC同源基因(hVDAC1/2/3)的异源表达。研究结合生长曲线分析、荧光显微技术、流式细胞术和高分辨率呼吸测量系统，系统评估了不同hVDAC亚型在氧化应激条件下的功能差异。

The cell growth of the sod1Δsod2Δ mutant requires the presence of VDAC
研究发现，在缺乏SOD1/SOD2的酵母中，仅表达hVDAC3的细胞能在氧化应激条件下维持稳定生长，而hVDAC1/2表达株则表现出明显生长缺陷。通过MitoTracker Red染色发现，hVDAC3能有效维持线粒体膜电位(Δψ)和正常嵴结构，而hVDAC2表达导致线粒体显著肿胀。

Discussion
深入机制研究表明，hVDAC3通过其半胱氨酸残基感知氧化应激，形成二硫键改变通道构象，从而优化代谢物转运效率。呼吸参数分析显示，hVDAC3表达株具有更高的ATP合成效率和更低的质子渗漏，而hVDAC2虽然增加了备用呼吸容量，但代价是能量转化效率降低。特别值得注意的是，去除所有半胱氨酸的hVDAC3ΔCys突变体完全丧失保护功能，证实了氧化还原传感的关键作用。

这项研究首次在完整细胞模型中证实了hVDAC3作为氧化还原传感器的分子机制，揭示了其通过半胱氨酸氧化调控维持线粒体功能的新途径。这不仅解决了关于VDAC3功能争议的科学问题，更为开发靶向VDAC3的抗氧化治疗策略提供了理论依据。鉴于VDAC3在多种疾病中的表达异常，该发现可能为神经退行性疾病、缺血再灌注损伤等氧化应激相关疾病的治疗开辟新思路。