EP300介导的H3K18la调控METTL3通过m6A修饰SLC7A11促进巨噬细胞铁死亡及动脉粥样硬化机制研究

本研究针对动脉粥样硬化（AS）中巨噬细胞铁死亡调控机制不明的科学问题，揭示了EP300介导的组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）通过上调METTL3表达，进而以YTHDF2依赖性方式加速SLC7A11 mRNA的m6A修饰降解，最终促进巨噬细胞铁死亡的分子通路，为AS治疗提供了新靶点。

　　

动脉粥样硬化（AS）作为全球心血管疾病的主要诱因，其病理过程中巨噬细胞的异常激活与铁死亡的关系尚未明确。近年研究发现，表观遗传修饰与RNA甲基化在AS中起关键作用，但组蛋白乳酸化（histone lactylation）与m⁶A甲基转移酶METTL3的交互机制仍是空白。针对这一科学难题，川北医学院附属医院的研究团队通过多组学分析，揭示了乳酸代谢重编程通过表观遗传调控巨噬细胞铁死亡的新机制，相关成果发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects》。

研究采用Apoe^?/?小鼠高脂饮食模型、骨髓源性巨噬细胞培养、染色质免疫共沉淀（ChIP）、m⁶A-seq等技术，结合CRISPR-Cas9基因编辑和RNA稳定性检测，系统解析了从代谢异常到表观遗传调控的分子级联反应。

研究结果

1. Upregulation of METTL3 expression in macrophages in AS
   高脂喂养的Apoe^?/?小鼠动脉组织中METTL3表达显著升高，且与巨噬细胞标志物F4/80共定位，提示METTL3在AS巨噬细胞中具有病理作用。

2. EP300-mediated H3K18la activates METTL3 transcription
   乳酸积累通过EP300催化组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化（H3K18la），直接结合METTL3启动子区域增强其转录，首次建立了代谢物-表观遗传-RNA修饰的调控轴。

3. METTL3/YTHDF2 axis destabilizes SLC7A11 mRNA
   m⁶A-seq显示SLC7A11（胱氨酸/谷氨酸转运体）mRNA存在METTL3依赖性甲基化修饰，YTHDF2识别后加速其降解，导致巨噬细胞谷胱甘肽合成受阻，铁死亡敏感性增加。

4. Lactate-METTL3 crosstalk promotes ferroptosis
   乳酸刺激通过该通路下调SLC7A11，诱发脂质过氧化和铁死亡，而髓系细胞特异性敲除METTL3可缓解AS病变，证实了该通路的病理重要性。

结论与意义
该研究首次阐明乳酸-H3K18la-METTL3-m⁶A-YTHDF2-SLC7A11信号轴在AS巨噬细胞铁死亡中的核心作用：
1）揭示了代谢异常通过组蛋白乳酸化调控RNA甲基化的表观遗传新机制；
2）明确了METTL3在AS中除调控炎症外的铁死亡功能；
3）为靶向干预巨噬细胞代谢-表观遗传交叉调控的AS治疗策略提供理论依据。研究创新性地将乳酸化修饰、m⁶A调控与铁死亡三大前沿领域有机结合，为代谢性炎症疾病的机制研究树立了新范式。