AAV9介导的SERAC1基因疗法改善MEGDHEL综合征小鼠模型的肝功能与运动能力

本研究针对由SERAC1基因突变导致的致命性线粒体疾病MEGDHEL综合征，开发了AAV9-SERAC1基因疗法。通过4×1011病毒基因组剂量治疗Serac1?/?小鼠，显著改善了肝脏脂肪变性、胆固醇沉积及线粒体形态功能，并恢复呼吸链活性和线粒体DNA含量。行为学测试显示治疗组运动协调能力提升，为目前无有效疗法的MEGDHEL患者提供了潜在治疗策略。

　　

MEGDHEL综合征是一种由SERAC1基因突变引发的罕见线粒体疾病，患儿常因新生儿肝衰竭和呼吸衰竭夭折，目前仅能依赖姑息治疗。这种疾病的核心病理在于SERAC1蛋白缺失导致线粒体磷脂重塑障碍，进而引发胆固醇转运异常和线粒体DNA合成受损。面对这一医学难题，杭州医学院的研究团队创新性地采用AAV9载体递送SERAC1基因，在Serac1^?/?小鼠模型中实现了肝脏功能与线粒体稳态的双重修复，相关成果发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》。

研究团队运用AAV9载体构建、Western blot蛋白检测、肝脏组织HE染色和Filipin胆固醇染色、透射电镜线粒体超微结构观察、线粒体呼吸链活性检测、线粒体DNA定量PCR以及转棒实验和握力测试等行为学评估方法，系统验证了基因疗法的治疗效果。

【Serac1缺失损害小鼠肝功能】
通过构建Serac1^?/?小鼠模型，研究者发现其肝脏出现典型病理改变：HE染色显示肝细胞肿胀破裂，Filipin染色证实胆固醇异常积聚，透射电镜观察到线粒体嵴结构破坏。这些表型完美模拟了人类患者的肝脏病变特征。

【AAV9-SERAC1治疗改善肝脏病理】
给予4×10¹¹病毒基因组剂量的AAV9-SERAC1治疗后，小鼠肝脏脂肪变性评分显著降低，胆固醇沉积减少50%。透射电镜显示线粒体数量增加且嵴结构重建，线粒体DNA拷贝数提升至正常水平80%，呼吸链复合体I+III活性恢复65%。

【行为学功能显著提升】
治疗组小鼠在转棒测试中停留时间延长3倍，握力强度增加40%，证明运动协调能力获得实质性改善。这种神经肌肉功能的恢复提示AAV9可能通过血脑屏障对中枢神经系统产生有益影响。

该研究首次证实AAV9介导的基因疗法可同时挽救MEGDHEL综合征的肝脏和神经系统表型。特别值得注意的是，治疗不仅修复了线粒体超微结构，更逆转了胆固醇代谢异常这一关键病理环节。研究者提出，SERAC1通过调控SFXN1（铁载体蛋白1）介导的丝氨酸转运来维持线粒体DNA稳定性的新机制，为理解线粒体-脂代谢轴提供了新视角。尽管仍需验证长期安全性，但这项研究为开发针对MEGDHEL综合征及其他复杂线粒体疾病的基因治疗策略奠定了重要基础。