综述：DNA蛋白水解靶向嵌合体技术新进展：靶向癌症治疗中不可成药蛋白的创新策略

本综述系统阐述DNA-PROTACs（蛋白水解靶向嵌合体）技术突破，通过DNA分子特异性结合优势拓展靶向蛋白降解（TPD）领域，攻克转录因子、膜蛋白等传统不可成药靶点，结合泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现高效降解，AI辅助设计与体内适配体进化技术推动其向临床转化。

　　

DNA-PROTACs：改写不可成药靶点的抗癌新范式

Abstract
靶向蛋白降解（TPD）技术正颠覆癌症治疗格局。DNA-PROTACs利用DNA分子超高亲和力与精确识别能力，将传统小分子PROTACs的靶标范围扩展至转录因子、膜蛋白等"不可成药"领域。这类嵌合体通过E3泛素连接酶（如CRBN、VHL）招募蛋白酶体降解通路，展现纳米级 linker 调控优势，其催化效率与治疗窗口显著优于RNA基方案。

Introduction
传统癌症疗法面临复发率高、毒性大等瓶颈。泛素-蛋白酶体系统（UPS）中，E1-E2-E3级联反应介导的蛋白降解机制为靶向治疗提供新思路。2001年首个PROTAC概念验证后，2015年VHL配体的发现推动小分子PROTACs发展，但分子量过大、膜渗透性差等问题制约临床转化。DNA适配体的引入突破这一局限——其结合口袋无关的特性使靶标范围激增百种。

Design scheme and mechanism
DNA-PROTACs核心结构包含三模块：靶蛋白结合域（如特异性DNA适配体）、E3连接酶配体（如沙利度胺衍生物）及优化linker。双链DNA通过氢键精准锚定靶标，而DNAzyme可催化底物切割。实验显示，针对雌激素受体α（ERα）的DNA-PROTACs降解效率达传统方案的3倍，且血清稳定性超72小时。

Preclinical advances
在前列腺癌模型中，靶向AR-V7剪接变体的DNA-PROTACs成功降解胞内95%的靶蛋白，克服了恩杂鲁胺耐药性。更引人注目的是，针对转录因子MYC的嵌合体通过SELEX技术筛选获得，其IC₅₀低至0.8 nM，远超小分子抑制剂效力。

Clinical challenges
递送系统成为转化关键：脂质纳米颗粒装载的PTK7靶向DNA-PROTACs在卵巢癌PDX模型中显示肿瘤富集率提升15倍。但E3连接酶库有限（仅10种常用）引发耐药风险，AI预测平台正加速挖掘新型E3配体如RNF114。

Future perspectives
人工智能药物设计（AIDD）平台通过分子动力学模拟优化linker柔性，而体内适配体定向进化技术可迭代筛选稳定变体。这种"计算+实验"双轮驱动模式，正推动DNA-PROTACs向神经退行性疾病等领域拓展，开创精准医学新时代。