Sigma-1受体拮抗联合吗啡治疗术后疼痛：通过增强外周阿片系统实现多维度镇痛

术后疼痛治疗面临阿片类药物疗效不足与副作用突出的双重挑战。本研究创新性地探索了Sigma-1受体拮抗剂（BD-1063/S1RA）单独或联合吗啡对腹腔镜术后小鼠三种疼痛表型（触觉异常性疼痛、静息痛和运动诱发痛）的调控作用。研究发现Sigma-1拮抗通过激活中性粒细胞来源的内源性阿片肽（β-内啡肽）选择性改善触觉异常性疼痛，而与吗啡联用可协同增强外周μ-阿片受体（MOR）信号，全面逆转所有疼痛维度。尤为关键的是，该策略不加重吗啡的胃肠抑制和奖赏效应，为优化术后镇痛方案提供了新靶点。

　　

术后疼痛管理一直是临床面临的重大挑战。尽管阿片类药物如吗啡是治疗中重度急性疼痛的金标准，但超过半数患者仍经历中重度术后疼痛，且阿片类药物存在便秘、成瘾等严重副作用。更令人担忧的是，术后治疗往往是患者首次接触阿片类药物的契机，增加了长期依赖风险。在此背景下，寻找能增强阿片疗效同时减少其用量的新策略成为当务之急。

西班牙格拉纳达大学的研究团队将目光投向Sigma-1受体——一种独特的分子伴侣蛋白，既往研究表明其拮抗剂可增强炎症性疼痛模型中的内源性阿片镇痛作用。研究人员假设：靶向Sigma-1受体可能通过调控外周阿片系统来优化术后疼痛治疗。这项发表在《Biomedicine》的研究创新性地采用腹腔镜手术小鼠模型，系统评估了Sigma-1拮抗剂对三种典型术后疼痛表型的影响及其机制。

研究采用多项关键技术：通过von Frey纤维定量触觉异常性疼痛；利用深度学习算法（DeepLabCut网络）分析面部表情评估静息痛；红外探测系统记录运动诱发的探索行为改变；流式细胞术（FACS）分析手术部位免疫细胞浸润；qPCR检测中性粒细胞阿片肽前体表达；条件性位置偏爱（CPP）实验评价药物奖赏效应。

3.1 Sigma-1拮抗与吗啡的镇痛谱差异
研究发现Sigma-1拮抗剂（BD-1063/S1RA）和吗啡均能剂量依赖性地逆转触觉异常性疼痛，但仅吗啡可缓解静息痛，两者均不能改善运动诱发痛。这提示不同疼痛维度具有独特的药理学特征。

3.2 Sigma-1拮抗的作用机制
通过FACS和qPCR证实手术部位浸润的中性粒细胞（Ly6G⁺CD11b⁺）高表达阿片肽前体POMC（β-内啡肽前体）。Sigma-1拮抗的镇痛作用可被μ-阿片受体拮抗剂Cyprodime阻断，且依赖中性粒细胞存在，表明其通过增强中性粒细胞源性β-内啡肽的外周μ受体激活发挥作用。

3.3 吗啡的作用特点
吗啡的触觉异常性疼痛缓解依赖外周阿片受体，而静息痛改善则需中枢阿片受体参与。有趣的是，Sigma-1激动剂PRE-084能逆转Sigma-1拮抗剂的效应，但不影响吗啡作用，提示两者作用途径不同。

3.4 协同增效的关键发现
低剂量S1RA（8-16 mg/kg）联用无效剂量吗啡（0.13-0.5 mg/kg）可全面逆转所有三种疼痛，且该协同效应同时依赖Sigma-1受体和外周阿片系统。这实现了单一药物无法达到的广谱镇痛效果。

3.5 副作用谱评估
在同等增效剂量下，S1RA既不加重吗啡的胃肠转运抑制，也不增强其CPP奖赏效应，表明该策略可能选择性增强阿片的有益作用。

这项研究首次系统阐明了Sigma-1受体调控术后多维度疼痛的机制。其核心价值在于：

1. 临床转化意义：为"阿片减量策略"提供新靶点，S1RA已通过II期临床试验（用于神经痛），加速了转化潜力；
2. 机制创新性：揭示Sigma-1受体通过"免疫-阿片"轴（中性粒细胞→β-内啡肽→外周μ受体）调控术后疼痛的新通路；
3. 方法学突破：整合人工智能疼痛表情识别、多维度疼痛评估等前沿技术，为疼痛研究建立新范式。

值得注意的是，该研究也存在局限：仅使用雌性小鼠（因临床腹部手术女性居多），结果外推需谨慎；运动诱发痛的机制仍需深入探索。未来研究可进一步优化给药方案，并探索Sigma-1拮抗剂与其他镇痛药的协同效应。总体而言，这项工作为开发更安全有效的术后镇痛方案提供了重要理论依据。