综述：靶向NF-κB信号通路的天然产物：潜在治疗药物候选

（编辑推荐）本综述系统阐述了NF-κB信号通路在癌症、炎症等疾病中的核心作用，重点解析了靶向膜受体（TNFR/IL-1R/TLR）、激酶及p65/50亚基的天然产物及其类似物，为新型NF-κB抑制剂设计提供了多维度策略（涉及DNA结合域RHD、泛素化等关键机制），兼具基础研究与临床转化价值。

　　

NF-κB家族
作为哺乳动物细胞中广泛存在的转录因子，NF-κB家族由五个成员构成：NF-κB1（p50/p105）、NF-κB2（p52/p100）、RelA（p65）、RelB和c-Rel。这些蛋白均含有N端Rel同源结构域（RHD），负责二聚化及DNA特异性结合，其中RelA、c-Rel和RelB还具备C端转录激活域，直接调控靶基因表达。

NF-κB在癌症中的作用
研究表明，NF-κB的异常激活通过调控细胞增殖、转移、凋亡及血管生成相关基因，成为癌症发生发展的关键驱动因素。其与特定DNA序列的结合能力使其成为肿瘤治疗的潜在靶点，尤其在难治性癌症中具有突破性意义。

靶向细胞膜受体的天然产物
当TNF-α、IL-1等配体激活TNFR、IL-1R等膜受体时，会触发下游NF-κB通路级联反应。天然产物通过阻断这些受体（如TLR抑制剂），有效抑制信号转导起始步骤，为炎症和肿瘤干预提供"上游刹车"策略。

靶向胞内蛋白的天然产物
胞内信号传递依赖激酶磷酸化、泛素化等翻译后修饰。天然小分子通过干扰IKK复合物、泛素连接酶等关键节点，阻断IκBα降解和p65入核，例如靶向IKKβ的萜类化合物可显著降低促炎因子释放。

间接调控NF-κB通路的抑制剂
部分天然产物通过干预DNA复制、蛋白质降解等基础代谢过程间接影响NF-κB活性。如蛋白酶体抑制剂阻断IκBα降解，而某些生物碱则通过氧化应激途径干扰p65-DNA结合能力，展现"旁路狙击"效应。

总结与展望
尽管天然产物在NF-κB抑制剂开发中展现出结构多样性和低毒性优势，但其生物利用度和靶向特异性仍需优化。未来研究应结合结构修饰、纳米递送等技术，同时探索其与常规疗法的协同效应，为癌症及慢性炎症疾病提供更精准的治疗方案。