碳酸氢盐对小鼠视杆细胞异常光子响应的调控机制及其对视网膜信号转导的影响

本研究通过空间分辨的生物物理模型结合离体视网膜电图(ERG)技术，揭示了碳酸氢盐(HCO3-)通过升高胞内钙浓度([Ca2+]in)，选择性地增强视杆细胞正常单光子响应而非异常响应，阐明了HCO3-通过调节光适应过程影响视网膜信号整合的新机制，为理解视觉传导异常提供了理论依据。

　　

在脊椎动物的视网膜中，视杆细胞(rod photoreceptors)以其惊人的灵敏度著称——单个光子就能引发可检测的电信号。这种精密的量子检测能力使得动物能在星光环境下感知外界。然而自然界的设计往往存在"瑕疵"：哺乳动物视杆细胞中，每数百次正常的光子响应就会混杂一次异常响应(aberrant response)，这种响应幅度更大、持续时间可达数十秒。虽然发生概率低，但当数千个视杆细胞的信号汇聚到下游双极细胞时，这些异常事件就会干扰视觉信息的保真度。更复杂的是，在持续光照下，正常与异常响应还会发生时间总和效应。

此前研究发现，碳酸氢盐(HCO₃^-)能增强视杆细胞的正常光子响应和最大响应幅度，但其对异常响应的影响尚属未知。为解答这个问题，研究人员构建了空间分辨的小鼠视杆细胞视觉转导生物物理模型，并辅以离体视网膜电图(electroretinogram, ERG)实验验证。

研究主要采用两种关键技术：1) 建立包含HCO₃^-动力学、钙循环([Ca²⁺]_in)与视紫红质(rhodopsin)关闭过程的计算模型；2) 使用离体ERG记录技术，通过分析明亮闪光刺激引发的长时程尾部信号来量化异常响应。

【HCO₃^-对正常与异常响应的差异化调控】
模型模拟显示，HCO₃^-通过增加环核苷酸门控通道(CNG)的开放概率，提高视杆细胞的暗电流。这导致[Ca²⁺]_in浓度上升，进而通过钙调蛋白(calmodulin)途径延缓被光激活的视紫红质(R*)关闭。有趣的是，这种调控仅显著作用于正常光子响应，对异常响应的R*关闭过程影响微弱。ERG实验证实，HCO₃^-使正常响应增幅(约25%)确实大于异常响应(约15%)。

【持续光照下的信号整合特征】
模型预测，在非饱和强度的持续光刺激下，异常响应的累积会产生缓慢的二次上升(secondary rise)。但ERG数据显示，HCO₃^-处理组中这种特征似乎消失。深入分析发现，HCO₃^-通过增强光适应(light adaptation)效应，使反应曲线出现更早更明显的下降(droop)，这种下降掩盖了异常响应导致的二次上升。

这项发表于《Biophysical Journal》的研究揭示，HCO₃^-通过[Ca²⁺]_in信号通路对视杆细胞响应实施"选择性增益控制"：优先放大正常光子信号，相对抑制异常噪声。这种调控不仅优化了单光子检测的信噪比，还通过增强光适应过程改善持续光下的信号整合。研究为理解视网膜疾病中异常信号传导提供了新视角，HCO₃^-相关通路或成为干预视觉传导障碍的新靶点。模型与实验的完美互证也展示了计算生物学在感觉系统研究中的独特价值。