TRIM59缺失通过TLR4/JNK-p38/NF-κB通路加剧高脂饮食诱导的小鼠肥胖：炎症、脂质代谢与细胞凋亡的调控机制

本研究针对肥胖治疗靶点匮乏的现状，揭示了TRIM59通过调控TLR4/JNK-p38/NF-κB信号通路，影响脂肪组织炎症、脂质积累（TG/TC/LDL-C）和凋亡（Bax/Bcl-2/caspase 3）的关键作用。研究人员利用TRIM59+/?小鼠模型结合HFD干预，发现TRIM59缺失会加剧肥胖表型，为代谢疾病治疗提供了新靶点。

　　

肥胖已成为全球公共卫生危机，其核心病理特征包括脂肪组织慢性炎症、脂代谢紊乱和胰岛素抵抗。尽管已知PPARγ、FASN等基因调控脂质合成，ATGL、HSL等参与分解代谢，但针对这些靶点的药物常伴随严重副作用。近年研究发现TRIM蛋白家族成员（如TRIM28、TRIM72）在代谢疾病中起重要作用，而TRIM59在炎症调控中的功能提示其可能参与肥胖进程，但具体机制尚未阐明。

为探究TRIM59在肥胖中的作用，国内研究人员通过构建TRIM59^+/?杂合子小鼠模型，结合高脂饮食（HFD）干预，系统评估了体重、脂肪组织形态、血清脂质（TG/TC/LDL-C）及炎症因子（TNF-α/IL-6/IL-1β）变化。研究采用Western blot检测TLR4/JNK-p38/NF-κB通路蛋白表达，qPCR分析脂代谢相关基因（PPARγ、SCD1、CPT1α等），并利用免疫组化观察巨噬细胞浸润。

主要研究结果

1. TRIM59在肥胖脂肪组织中下调：HFD小鼠白色脂肪组织（WAT）中TRIM59蛋白及mRNA水平显著降低，提示其与肥胖负相关。
2. TRIM59缺失加剧肥胖表型：TRIM59^+/?小鼠在HFD喂养后表现出更显著的体重增长、脂肪细胞肥大和血脂异常（血清TG、TC、LDL-C升高）。
3. 炎症与信号通路激活：TRIM59敲除促进巨噬细胞浸润，上调促炎因子（TNF-α/IL-6/IL-1β），并增强TLR4/JNK-p38/NF-κB通路磷酸化水平。
4. 脂代谢失衡：TRIM59缺失上调脂合成基因（PPARγ、DGAT1、SCD1），抑制分解基因（ATGL、HSL、CPT1α），导致脂质堆积。
5. 凋亡调控异常：TRIM59敲除组Bax/caspase 3表达增加而Bcl-2减少，加剧脂肪细胞凋亡。

结论与意义
本研究首次阐明TRIM59通过TLR4/JNK-p38/NF-κB轴多维度调控肥胖进程：抑制该通路可减轻炎症反应，平衡脂代谢（抑制SREBP1c/FASN促进CPT1α/ACOX1），并减少细胞凋亡。这一发现不仅拓展了TRIM家族在代谢疾病中的功能认知，更为肥胖治疗提供了新策略——靶向TRIM59或其下游分子（如NF-κB）可能成为改善胰岛素抵抗和脂肪组织功能障碍的突破口。研究发表于《Cellular Signalling》，为后续临床转化奠定了理论基础。