综述：PKM2：脂质代谢的新舵手

这篇综述系统阐述了丙酮酸激酶同工酶PKM2在脂质代谢重编程中的核心作用，揭示了其通过调控糖酵解（glycolysis）、固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）和跨膜蛋白TMEM33等通路，影响非酒精性脂肪肝（NAFLD）、动脉粥样硬化及肿瘤等疾病的分子机制，为代谢性疾病治疗提供了潜在靶点。

　　

当PKM2超越糖代谢

作为糖酵解终末步骤的关键酶，丙酮酸激酶PKM2展现出超越能量代谢的多面性。其独特的寡聚态调控机制——高活性四聚体与低活性二聚体的动态平衡，使其成为连接糖代谢与脂质代谢的分子枢纽。在肿瘤微环境中，PKM2通过构象变化直接结合转录因子，调控脂质合成相关基因表达，这种"代谢-表观遗传"交叉对话为理解代谢性疾病提供了新视角。

PKM2与脂质代谢相关通路

分解代谢
PKM2缺失显著改变细胞脂质分解动力学。研究表明，PKM2二聚体通过激活AMPK信号通路，促进脂肪酸β-氧化，这一过程在肝细胞脂毒性模型中具有保护作用。

合成代谢
PKM2通过双重机制驱动脂质合成：一方面增强糖酵解流（Warburg效应），为乙酰辅酶A合成提供原料；另一方面直接磷酸化组蛋白去乙酰化酶HDAC3，解除其对SREBP-1c的转录抑制，导致脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）表达上调。

转运与储存
在肝脏中，PKM2-TMEM33轴通过调节胆固醇感应器SCAP的细胞内定位，控制SREBP-2的活化，进而影响低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达。动物实验显示，肝细胞特异性PKM2敲除可减少脂滴积累达60%。

调控机制
突破性发现揭示PKM2具有非经典蛋白激酶活性，能磷酸化PPARγ共激活因子-1α（PGC-1α），改变线粒体生物合成与脂肪酸氧化效率。这种双重酶活特性使其成为代谢调控的"分子开关"。

疾病模型
在前列腺癌模型中，PKM2通过花生四烯酸代谢通路促进前列腺素E₂（PGE₂）合成，激活炎症相关信号通路。而在动脉粥样硬化斑块内，PKM2高表达与巨噬细胞泡沫化程度呈正相关。

靶向PKM2的治疗策略

小分子调节剂如TEPP-46（PKM2四聚体稳定剂）可改善高脂饮食诱导的肝脂肪变性。基因层面干预中，靶向PKM2可变剪接的反义寡核苷酸（ASO）在动物模型中显示出降低血浆甘油三酯的显著效果。值得注意的是，天然化合物白藜芦醇通过促进PKM2降解，可同时抑制脂质合成和肿瘤生长。

展望

PKM2在代谢记忆形成中的作用值得深入探索。单细胞测序技术揭示，不同组织来源的干细胞中PKM2亚细胞定位存在显著差异，提示其可能具有器官特异性的调控模式。未来研究需解决PKM2组织选择性调控的精确机制，以及如何平衡其糖代谢与脂代谢双重功能以实现精准干预。