基于多平台计算毒理学模拟的窒息性毒剂光气肟(CX)急性毒性数据缺口填补研究

针对化学战剂光气肟(CX)因伦理限制导致急性毒性数据缺失的问题，研究人员整合STopTox、ADMETlab等9种in silico工具，首次系统预测其经口、经皮及吸入途径的LD50/LC50值，证实CX具有跨暴露途径的极端毒性特征，为化学防御风险评估提供关键理论依据。

　　

光气肟(CX)作为《化学武器公约》附表1物质，其引发的瞬时组织坏死和剧烈疼痛特性虽早有记载，但受限于伦理规范与安全风险，近百年间始终缺乏系统的急性毒性数据。这种数据缺口严重阻碍了化学突发事件应急响应体系的构建——当救援人员无法获知10秒内接触CX蒸汽的致死浓度阈值时，防护等级制定与医疗干预时机都将失去科学支撑。传统动物实验面临双重困境：一方面，CX的腐蚀性会瞬间破坏实验设备；另一方面，现代3R原则（替代、减少、优化）明确禁止此类高痛苦实验。

面对这一挑战，波兰雅盖隆大学的研究团队另辟蹊径，采用计算毒理学(in silico toxicology)技术，通过整合8种国际公认的预测平台（包括基于定量构效关系的QSAR Toolbox、机器学习驱动的ProTox-III等），首次构建了CX的多途径毒性预测矩阵。研究特别引入适用性域(Applicability Domain, AD)分析，确保预测结果在CX这种高活性小分子上的可靠性。论文最终发表于毒理学权威期刊《Chemico-Biological Interactions》，为化武防御领域提供了首个可量化的CX毒性基准。

关键技术方法包括：1) 采用STopTox进行"6-pack"急性毒性端点预测；2) 通过ADMETlab评估化合物吸收、分布、代谢、排泄及毒性(ADMET)特性；3) 运用TEST软件计算CX的分子描述符；4) 基于VEGA平台进行交叉验证；5) 使用异速生长缩放(allometric scaling)将大鼠LD₅₀转换为人体等效剂量。

In silico estimation of CX toxicity across exposure routes
所有计算模型一致判定CX为剧毒物质，其预测吸入LC₅₀中位值仅0.28 mg/L（大鼠，4小时暴露），相当于70kg成人吸入1.7mg即可致死。经皮LD₅₀预测范围为2.4-5.1 mg/kg，与糜烂性毒剂相比呈现更快穿透特性。值得注意的是，ADMETlab显示CX具有异常高的皮肤渗透系数（LogK_p=-1.23），这解释了其接触后10秒内诱发剧痛的分子基础。

Conclusions
研究证实CX的急性毒性存在显著暴露途径差异：吸入>经皮>经口。这种分级特性与其物理化学性质高度相关——CX的亨利常数(Henry's Law Constant)预测值为3.2×10^-4 atm·m³/mol，表明其极易从液相转为气相，增大吸入风险。尽管不同模型间存在1.5个数量级的预测波动（反映出现有训练集对CWAs的覆盖不足），但所有结果均支持将CX归类为UN 2810危险品。

该研究的创新性在于：1) 建立CX的首个可量化毒性谱；2) 验证计算毒理学在化武剂评估中的可行性；3) 提出"预测-交叉验证-适用性域"的三步评估框架。正如Kamil Jurowski在讨论部分强调的，当面对伦理禁区物质时，in silico方法不仅能填补数据空白，更能通过逆向毒理学(reverse toxicology)揭示CX的α-卤代肟基团与生物大分子亲核位点的加合机制。这些发现不仅指导防毒面具滤毒罐的改进设计，更为《禁止化学武器公约》的核查机制提供了科学判据。