综述：癌痛管理——亟待变革？

这篇综述系统评述了WHO镇痛阶梯（WHO ladder）在癌痛管理中的当代争议，指出弱阿片类药物（如可待因、曲马多）作为第二阶梯用药存在疗效有限、副作用显著的问题，强调应转向以强阿片类药物（吗啡、羟考酮等）为基础的个体化多模式镇痛策略（multimodal approach），同时需平衡全球阿片危机（opioid crisis）背景下的用药安全与镇痛需求。

　　

Abstract
癌痛管理正面临重大变革。随着WHO镇痛阶梯（WHO Analgesic Ladder）中弱阿片类药物（weak opioids）的临床价值受到质疑，以及全球阿片危机（opioid crisis）带来的处方限制，临床实践亟需转向更安全有效的策略。研究表明，弱阿片类如可待因和曲马多作为前体药物（pro-drugs），其镇痛效果受代谢变异影响显著，且与强阿片类（strong opioids）相比，疼痛控制更差、副作用更多（头晕、恶心、便秘等），甚至可能引发5-羟色胺综合征（serotonin syndrome）。随机对照试验证实，直接使用强阿片类可减少不良反应并优化镇痛效果。

INTRODUCTION
自1980年代问世以来，WHO镇痛阶梯的三步法（非甾体抗炎药→弱阿片类→强阿片类）长期主导癌痛治疗。然而其第二阶梯的循证基础薄弱，约50%患者两周内仍需升级至强阿片类。与此同时，阿片类药物长期使用带来的认知障碍（cognitive impairment）、阿片诱导痛觉过敏（opioid-induced hyperalgesia, OIH）和内分泌紊乱（如性腺功能减退）等风险日益凸显。

THE WHO ANALGESIC LADDER FOR CANCER PAIN RELIEF
阶梯式治疗的核心争议在于第二阶梯的存废。弱阿片类代谢差异大：可待因依赖CYP2D6酶转化为吗啡，而曲马多具有双重（μ阿片受体激动和5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制）机制。这种药代动力学（pharmacokinetics）的不可预测性导致疗效波动和安全性隐患。相比之下，吗啡、羟考酮等强阿片类可通过个体化滴定实现稳定镇痛。值得注意的是，阿片转换（opioid-switching）策略（如改用美沙酮）对难治性疼痛可能有效，但需警惕美沙酮的复杂代谢特性。

Strong opioids
强阿片类药物无明确优劣之分，但需根据患者状况选择：肾功能不全者宜选用丁丙诺啡或芬太尼透皮贴（fentanyl patches），而吗啡代谢物蓄积可能加重神经毒性（CNS toxicity）。联合纳洛酮（naloxone）的羟考酮可缓解阿片诱导便秘（opioid-induced constipation），但需注意口服与静脉吗啡的1:2-1:3等效换算关系。

Culture Change
当前趋势是摒弃"弱/强阿片类"的二分法，直接根据患者需求选择特定药物。尽管曲马多等在某些地区更易获得，但其成本效益比和镇痛效率值得商榷。

Multimodal Approach – optimal?
理想的癌痛管理应整合药物与非药物手段：除阿片类外，双膦酸盐（bisphosphonates）、放疗（尤其针对骨转移）、神经阻滞（nerve blocks）等靶向治疗至关重要。认知行为疗法（cognitive behavioural therapy）和针灸等辅助措施可提升整体疗效。

MANAGING CHRONIC PAIN IN CANCER PATIENTS
随着癌症慢性化，长期阿片使用的风险-获益比需重新评估。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南强调，对>16岁患者的慢性非癌痛应避免常规使用阿片类，但晚期肿瘤患者仍需保障其镇痛可及性。关键挑战在于平衡镇痛需求与药物成瘾性（addiction potential）、耐受性（tolerance）等风险。

THE OPIOID CRISIS
美国阿片危机的三波浪潮（处方药滥用→海洛因复苏→合成阿片流行）深刻影响了全球镇痛实践。严格的监管虽遏制了药物滥用，却也导致癌痛患者面临治疗不足（under-treatment）风险。解决方案包括完善风险评估工具、推广多学科（multidisciplinary）会诊制度。

LONG TERM EFFECTS OF OPIOIDS
长期阿片使用可诱发下丘脑-垂体轴抑制（hypothalamic-pituitary axis suppression），表现为性腺功能减退（hypogonadism）和肾上腺功能不全（adrenal insufficiency）。老年患者更易因镇静作用增加跌倒风险，而肾功能异常者需警惕代谢物蓄积引发的肌阵挛（myoclonic jerks）和谵妄（delirium）。

CONCLUSION
癌痛管理正从僵化的阶梯模式转向动态的个体化策略。未来方向包括开发非成瘾性镇痛药、优化阿片类药物监管政策，以及加强医护人员关于疼痛评估（pain assessment）和风险沟通（risk communication）的培训。