抗病毒单药与联合用药对COVID-19患者全因死亡风险的影响：一项基于真实世界数据的回顾性队列研究

【编辑推荐】为评估Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦）与阿兹夫定（Azvudine）单用及联用对COVID-19患者的临床疗效，山西医科大学第一医院团队对2,103例奥密克戎流行期住院患者开展回顾性研究。结果显示，Paxlovid单药（调整后HR 0.47）和联合治疗（HR 0.45）均显著降低全因死亡率，且阿兹夫定疗效呈现亚型特异性（交互作用P=0.018），为临床精准用药提供重要循证依据。

　　

当全球逐渐解除COVID-19封锁措施时，新冠病毒变异株仍在持续传播。在这场持续的抗"疫"战中，抗病毒药物的研发与优化应用成为关键突破口。中国临床实践中，Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦）和阿兹夫定（Azvudine）作为两种主要抗病毒药物被广泛应用，前者通过抑制病毒主蛋白酶（Mpro）阻断多蛋白前体加工，后者作为RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂阻碍病毒复制。然而现有研究多聚焦于单药疗效，对于临床实际中可能出现的联合用药方案缺乏系统评估，特别是在奥密克戎（Omicron）变异株流行背景下，不同疾病严重程度患者的最佳用药策略亟待明确。

为填补这一研究空白，山西医科大学第一医院的研究团队开展了一项大规模回顾性队列研究，成果发表在《Diagnostic Microbiology and Infectious Disease》。研究团队收集了2022年12月至2023年2月期间2,662例COVID-19住院患者的临床数据，最终纳入2,103例进行分析，比较了未治疗组（n=886）、阿兹夫定单药组（n=881）、Paxlovid单药组（n=220）和联合治疗组（n=116）的临床结局。研究采用多变量Cox回归模型校正混杂因素，重点评估全因死亡率这一硬终点指标。

关键技术方法
研究采用电子病历系统提取患者人口学特征、基础疾病、治疗方案等数据，通过倾向评分匹配平衡组间差异。主要采用Cox比例风险模型计算风险比（HR），并针对COVID-19亚型进行分层分析。所有统计分析使用R软件完成，显著性阈值设为P<0.05。

研究结果

基线特征分析
治疗组患者平均年龄显著高于对照组（68.2±15.1岁 vs 63.5±17.3岁），且合并高血压、糖尿病等基础疾病比例更高，反映临床实践中重症高危人群更可能接受抗病毒治疗。阿兹夫定组治疗周期集中于9天左右，Paxlovid组则为5天标准疗程。

疗效评估
与未治疗组相比，Paxlovid单药使死亡风险降低53%（调整后HR 0.47，95%CI 0.27-0.81），联合治疗组风险降低55%（HR 0.45，95%CI 0.24-0.88），但两种方案间无统计学差异。值得注意的是，亚组分析揭示阿兹夫定的保护效应存在疾病严重程度异质性：在轻症患者中表现更优（交互作用P=0.018），而Paxlovid对中重症患者效果显著。

讨论与结论
这项研究首次在真实世界环境中系统比较了COVID-19抗病毒单药与联合用药策略。结果证实Paxlovid作为蛋白酶抑制剂，通过阻断病毒复制关键步骤，能有效预防中重症患者疾病恶化；而核苷类似物阿兹夫定则显示出独特的亚型特异性优势，尤其适合轻症患者管理。联合用药虽未展现显著协同效应，但为临床复杂病例提供备选方案。

研究创新性体现在三个方面：首次在奥密克戎流行期评估联合用药价值；采用全因死亡率这一客观终点；揭示药物-表型交互作用。这些发现为精准化治疗决策提供依据——临床医生可根据患者疾病分期选择最优方案，既避免医疗资源浪费，又能最大化治疗效果。未来研究需扩大样本量验证联合用药的潜在获益，并探索不同变异株时期的治疗应答差异。