药物CYP3A4/5时间依赖性抑制的静态与动态模型优化：减少DDI预测偏差的关键策略

本研究针对CYP3A4/5时间依赖性抑制（TDI）导致的药物-药物相互作用（DDI）临床预测过度问题，通过对比人肝微粒体（HLM）与人肝细胞（HHEP）的体外实验数据，优化了静态模型（平均未结合器官出口浓度）与动态PBPK模型。研究发现，校正未结合分数后的KI参数显著提升预测准确性，为减少不必要的临床DDI试验提供了可靠工具。

　　

在药物研发领域，CYP3A4/5酶因其代谢约50%的小分子药物而成为关键靶点。然而，其时间依赖性抑制（TDI）导致的药物-药物相互作用（DDI）临床预测常出现显著高估，引发不必要的临床试验和用药限制。这一问题的根源在于传统人肝微粒体（HLM）体外模型与体内环境的差异。为破解这一难题，来自Novartis等机构的研究团队在《Drug Metabolism and Disposition》发表论文，系统评估了静态与动态模型对DDI预测的优化策略。

研究采用三大关键技术：1）在HLM中添加谷胱甘肽（GSH）模拟体内代谢陷阱，2）将HHEP悬浮于缓冲液或血浆以增强生理相关性，3）通过快速平衡透析法测定未结合分数（f_u）。实验涵盖15种已知临床DDI效应的化合物，结合LC-MS/MS定量分析。

主要结果

1. CYP3A4/5失活效力比较：HHEP在血浆中的k_inact/K_I比值显著低于传统HLM体系，表明血浆成分可能减弱TDI效应。
2. 孵育结合校正：使用未结合K_I（K_I,u）的模型预测误差降低40%，凸显游离浓度的重要性。
3. 模型性能评估：静态模型采用平均未结合器官出口浓度时，对midazolam暴露变化的预测准确率提升至85%，优于传统最大入口浓度法。

结论与意义
该研究证实，通过整合HHEP血浆孵育数据和未结合分数校正，可显著降低CYP3A4/5 TDI的DDI预测偏差。动态PBPK模型虽为金标准，但优化后的静态模型在保证精度的同时大幅降低计算成本。这一成果为制药行业提供了可平衡预测准确性与效率的实用工具，有望减少约30%的非必要临床DDI试验。正如作者Justine Badée所述："对体外至体内转化（IVIVE）参数的精细化处理，是破解TDI预测困境的核心钥匙。"研究还提示，CYP3A4/5的肠道与肝脏k_deg（降解速率）差异（0.00048 vs 0.00032 1/min）需在模型中被差异化考量。