镉暴露通过ALB-SERPINA5通路驱动肺腺癌性别特异性发病机制及预后的分子机制研究

推荐：本研究针对肺腺癌(LUAD)女性高发但环境决定因素不明的现状，通过整合NHANES流行病学数据与TCGA/GEO多组学分析，首次揭示镉(Cd)通过ALB介导的脂质转运和SERPINA5信号级联驱动女性LUAD性别二态性的分子机制，为环境致癌物诱导的性别差异提供了新见解，并为性别特异性诊断策略和靶向治疗开发奠定基础。

　　

肺腺癌(LUAD)作为全球肺癌的主要亚型，呈现出显著的女性发病优势——女性患者中57%为LUAD，且53%的女性患者从不吸烟，这一现象无法用传统吸烟致癌理论解释。近年来，环境污染物特别是重金属暴露与性别特异性癌症的关系引发关注，其中镉(Cd)作为IARC一类致癌物，因其雌激素拟态效应和女性更高的生物蓄积性，成为研究热点。然而，Cd如何通过分子途径导致女性LUAD高发，其机制始终是未解之谜。

广州医科大学附属第六医院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的研究，通过创新性地整合美国国家健康与营养调查(NHANES)的暴露评估、比较毒理基因组学数据库(CTD)的机制挖掘以及癌症基因组图谱(TCGA)/基因表达汇编(GEO)的多队列验证，首次系统揭示了Cd-ALB-SERPINA5轴在驱动女性LUAD性别特异性发病中的核心作用。研究不仅发现女性LUAD患者血镉水平显著高于男性患者，更鉴定出ALB作为Cd响应关键分子通过调控脂质转运和金属离子稳态，与新型预后标志物SERPINA5共同构成女性特异性致癌通路。

研究采用四大关键技术：1) NHANES数据库的病例对照分析揭示性别特异性镉暴露差异；2) CTD与TCGA数据交叉筛选Cd相关差异表达基因(DEGs)；3) GEO数据集和qRT-PCR验证性别特异性基因表达模式；4) Cox回归和一致性指数(C-index)分析评估通路预后价值。样本来源包括NHANES的30对病例对照、TCGA中162例女性I期LUAD组织，以及本院手术获取的6对肿瘤-癌旁组织。

3.1 性别差异的镉暴露特征
通过NHANES数据分析发现，女性肺癌患者血镉水平显著高于对照组，且与尿白蛋白(ALB)呈强正相关，而男性患者无此现象，提示女性更易受Cd肾肺双重毒性影响。

3.2 Cd相关基因筛选
交叉分析CTD的109个Cd-LUAD相关基因与TCGA的1362个女性早期LUAD差异基因，锁定11个关键基因，其中ALB表达差异最显著。

3.3 ALB功能解析
ALB在女性I期LUAD中特异性高表达，功能富集显示其参与脂质转运(GO:0015914)、糖胺聚糖结合(GO:0005539)等通路，蛋白互作网络揭示与APOA1、SERPINA5等形成分子模块。

3.4 性别特异性验证
qRT-PCR证实ALB在女性癌组织显著上调而CEL/MPO下调，男性则呈现相反模式，GSE32863数据集验证该性别二态性。

3.6 预后模型构建
SERPINA5被确定为女性早期LUAD独立风险因子，多基因模型显示脂质转运通路对长期预后最具预测力。

这项研究开创性地提出"Cd暴露→ALB稳态破坏→脂质转运异常→SERPINA5信号激活"的女性LUAD发病模型，其重要意义在于：首次将环境镉暴露与分子性别二态性直接关联，突破传统吸烟致癌理论局限；ALB和SERPINA5作为可检测的生物标志物，为女性高危人群筛查提供新工具；脂质转运通路的揭示为开发性别特异性靶向疗法开辟新途径。研究不仅为环境健康领域的性别医学研究树立范式，更对制定女性精准防癌策略具有重要公共卫生价值。