肽受体放射性核素疗法治疗恶性胰岛素瘤的长期疗效与安全性分析：一项澳大利亚多中心回顾性研究

恶性胰岛素瘤(MI)患者面临低血糖和肿瘤控制的双重挑战。澳大利亚两家神经内分泌肿瘤(NET)中心回顾性分析了15例接受[177Lu]Lu-DOTATATE(PRRT)治疗的MI患者数据。结果显示93%患者低血糖症状缓解，中位无进展生存期17.9个月，中位总生存期50.1个月，证实PRRT可提供持久的症状和肿瘤控制，但需警惕低血糖发作和骨髓抑制等不良反应。该研究为恶性胰岛素瘤的治疗提供了重要循证依据。

　　

恶性胰岛素瘤是一种罕见的神经内分泌肿瘤，患者不仅面临肿瘤进展的威胁，更饱受顽固性低血糖的折磨。传统治疗方法如手术、化疗和靶向药物虽有一定效果，但往往伴随显著副作用，且对低血糖症状的控制不尽如人意。更棘手的是，这类患者常因长期使用糖皮质激素、二氮嗪等药物而出现严重并发症，生活质量极差。在这一临床困境下，肽受体放射性核素治疗(PRRT)因其对生长抑素受体(SSTR)阳性肿瘤的特异性靶向作用，成为极具潜力的治疗选择。

澳大利亚Peter MacCallum癌症中心和皇家布里斯班妇女医院的研究团队开展了一项跨越18年(2004-2022年)的多中心回顾性研究，系统评估了PRRT在恶性胰岛素瘤治疗中的长期疗效和安全性。研究结果发表在《Endocrine-Related Cancer》杂志上，为这一难治性疾病的临床决策提供了重要依据。

研究采用了多项关键技术方法：通过[⁶⁸Ga]Ga-DOTATATE PET/CT或[¹¹¹In]In-pentetreotide SPECT/CT进行分子影像学评估；使用[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE(LuTATE)作为主要治疗药物，部分患者联合[⁹⁰Y]Y-DOTATATE(Y-TATE)；60%患者接受了放射增敏化疗(5-FU、卡培他滨或CAPTEM方案)；采用RECIST 1.1标准和分子影像学标准评估治疗反应；通过长期随访(中位50.1个月)监测生存结局和不良反应。

患者特征与治疗参数方面，研究纳入了15例患者(7例女性，中位年龄60岁)，其中12例已知WHO分级(3例G1，6例G2，3例G3)。患者接受了中位7个周期(范围1-15)的PRRT治疗，中位累积活度为42 GBq。值得注意的是，60%患者接受了放射增敏化疗，40%曾接受过系统化疗。

在症状/低血糖反应方面，93%患者在开始PRRT后中位2.5个月实现低血糖完全缓解，其中93%可停用所有升血糖药物。50%患者出现低血糖复发(中位时间17.7个月)，但再次PRRT治疗均获成功。值得注意的是，复发患者多为G3肿瘤(57% vs 0%)，且低血糖缓解时间更长(中位3.0 vs 0.5个月)。

影像学评估显示，80%患者在PRRT后3-6个月达到部分分子影像学反应，53%达到部分RECIST反应。生化标志物检测发现，10例患者的中位血清嗜铬粒蛋白A(CgA)水平下降73%。

生存分析显示，中位无进展生存期(PFS)为17.9个月，中位总生存期(OS)达50.1个月。低血糖复发患者的PFS显著短于无复发者(17.7 vs 43.2个月)。67%患者在进展后接受了再次PRRT治疗(1-7个额外周期)。

安全性方面，27%患者出现3/4级骨髓抑制，7例(47%)发生需住院的低血糖发作。长期随访发现2例(13.3%)出现治疗相关髓系肿瘤(t-MN)，可能与高累积活度(中位42 GBq)和多次治疗(中位7个周期)有关。

这项研究证实，PRRT能为恶性胰岛素瘤患者提供持久的低血糖和肿瘤控制，中位OS超过50个月的表现尤为突出。研究首次系统报道了PRRT后的低血糖"发作"现象，强调需要多学科协作管理。虽然存在骨髓抑制和t-MN风险，但相比传统治疗的显著优势使PRRT成为SSTR阳性患者的重要选择。研究还提出，早期转诊PRRT可避免长期升血糖治疗的并发症，这一临床路径建议对改善患者预后具有重要意义。

值得注意的是，研究中G3患者和复发患者预后较差的现象提示肿瘤生物学行为对疗效的影响。而放射增敏化疗的应用差异也反映出治疗方案的个体化趋势。这些发现为未来研究指明了方向，包括优化治疗策略、探索生物标志物以及开展PRRT与其他治疗的序贯研究。