FAM64A通过抑制TWIST1泛素化降解促进卵巢癌增殖与转移的分子机制研究

本研究针对卵巢癌(OC)高转移特性的治疗瓶颈，首次揭示FAM64A通过调控E3泛素连接酶STUB1抑制TWIST1泛素化降解，激活Wnt/β-catenin信号通路促进EMT进程的分子机制。团队通过临床样本分析、细胞功能实验及小鼠模型证实FAM64A的促癌作用，为OC靶向治疗提供新策略。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中最致命的类型之一，其高死亡率主要源于诊断时多已发生转移。尽管手术和化疗取得进展，但缺乏有效靶向治疗手段导致患者预后较差。近年来，表观遗传调控成为肿瘤研究热点，其中蛋白质泛素化修饰与肿瘤发生发展密切相关。FAM64A（PICALM-interacting mitotic regulator）作为一种细胞周期相关蛋白，在白血病、乳腺癌等多种癌症中异常表达，但其在卵巢癌中的功能机制尚属空白。同时，上皮间质转化（EMT）关键转录因子TWIST1虽被证实参与肿瘤转移，其稳定性调控网络仍有待解析。这些科学问题促使西安交通大学第一附属医院的研究团队开展深入探索，相关成果发表在《Endocrine-Related Cancer》。

研究采用生物信息学分析TCGA数据库筛选靶点，通过60例临床样本验证FAM64A表达特征；利用CCK-8、Transwell等细胞功能实验评估增殖迁移能力；结合Co-IP、泛素化实验阐明FAM64A-STUB1-TWIST1调控轴；建立裸鼠移植瘤和肺转移模型进行体内验证。

FAM64A在卵巢癌中的表达特征
通过GEPIA数据库分析和临床样本检测，发现FAM64A在高级别浆液性卵巢癌和子宫内膜样癌中显著高表达。qRT-PCR和Western blot显示，FAM64A在A2780、SKOV3等卵巢癌细胞系中的表达水平较正常卵巢上皮细胞(IOSE80)提升2-3倍。

FAM64A促进卵巢癌细胞恶性表型
功能实验表明，过表达FAM64A使A2780细胞增殖率提高40%，克隆形成数增加2.5倍；而敲低FAM64A则抑制SKOV3细胞迁移侵袭能力60%以上。Western blot显示FAM64A调控EMT标志物E-cadherin/N-cadherin的表达转换。

FAM64A-TWIST1调控机制解析
通过UbiBrowser预测和Co-IP验证，发现FAM64A与E3泛素连接酶STUB1直接结合。MG132处理实验证实，FAM64A通过抑制STUB1介导的TWIST1泛素化（K48连接型），延长TWIST1蛋白半衰期。临床样本分析显示两者表达呈正相关(r=0.5835)。

Wnt/β-catenin通路激活机制
FAM64A过表达导致β-catenin核转位增加3倍，同时降低胞浆GSK-3β水平。核质分离实验显示，FAM64A促进β-catenin从胞浆向核内聚集，激活下游转录。

体内实验验证治疗效果
在裸鼠模型中，sh-FAM64A组移植瘤体积缩小65%，肺转移结节数减少80%。IHC检测显示Ki-67阳性率下降50%，TWIST1表达同步降低。

该研究首次阐明FAM64A通过"STUB1-TWIST1-β-catenin"分子轴促进卵巢癌进展的机制：FAM64A与STUB1结合后，抑制其对TWIST1的泛素化降解，稳定TWIST1蛋白表达，进而激活Wnt/β-catenin信号通路驱动EMT进程。这不仅为卵巢癌分子分型提供新标志物，更揭示了靶向FAM64A-STUB1相互作用可能成为抑制转移的新策略。值得注意的是，该机制在高级别浆液性癌中表现显著，提示其可能成为特定亚型的精准治疗靶点。未来研究可进一步探索FAM64A抑制剂与现有化疗方案的协同效应，为改善卵巢癌患者预后开辟新途径。