综述：雄激素信号在前列腺癌中的双重角色：从益友到敌人

（编辑推荐）本综述系统阐释了雄激素受体（AR）在前列腺发育与癌变中的双刃剑作用。作为类固醇激素受体家族成员，AR通过DNA结合域（DBD）、配体结合域（LBD）等结构调控前列腺生理功能，其基因扩增、外显子剪接变异等结构变异（如LBD突变）会驱动前列腺癌（PCa）进展。文章深入解析了AR从1966年诺贝尔奖里程碑发现到成为关键治疗靶点的转化历程。

　　

雄激素受体的生理功能与结构特征
作为类固醇激素受体家族的核心成员，雄激素受体（AR）通过其高度特异的DNA结合域（DBD）和C端配体结合域（LBD），精准识别睾酮与双氢睾酮信号。1966年诺贝尔奖得主Huggins和Hodge的奠基性研究揭示，AR不仅是前列腺器官发育的"总工程师"，更是维持其生理功能的关键开关。其分子结构包含N端调控域、中央DBD模块和LBD功能区，其中激素反应元件（HRE）的精准调控构成正常前列腺生理的分子基础。

致癌转化的结构生物学机制
当AR的精密调控网络出现故障时，这个生理守护者便会"黑化"为癌症推手。基因扩增导致AR拷贝数异常增加，如同失控的加速踏板；LBD区域的点突变使受体对雄激素的敏感性发生质变，类似锁芯损坏的防盗门。外显子选择性剪接产生的变异亚型（如AR-V7），能够绕过经典配体激活途径，形成持续激活的致癌信号。表观遗传层面的AR启动子超甲基化，则像给刹车系统焊死的汽车，导致抑癌机制失效。

治疗靶点的转化医学价值
这些分子变异共同构成了前列腺癌（PCa）的"AR信号特征图谱"。针对DBD的小分子抑制剂可阻断DNA结合活性，类似给转录机器加上分子扳手；新一代LBD拮抗剂则通过诱导构象变化，使受体无法招募共激活因子。值得注意的是，AR共调节因子（如SRC-3）的异常表达，为克服耐药性提供了"侧翼攻击"靶点。从诺贝尔奖的原始发现到现代精准治疗，AR靶向策略始终保持着PCa治疗基石的地位。

双面分子的未来挑战
当前沿研究试图绘制更精细的AR调控网络时，一个核心悖论愈发清晰：完全阻断AR信号会引发治疗抵抗，而部分抑制又可能导致促癌逃逸。这种"金发姑娘难题"（Goldilocks dilemma）正推动着新一代变构调节剂和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的开发。正如综述所强调，理解AR从生理伙伴到病理帮凶的转变机制，将为攻克前列腺癌提供关键解码器。