综述：癌症药物开发中的剂量优化：多利益相关方研讨会的回顾与成果

（编辑推荐）本文系统批判了传统抗癌药基于最大耐受剂量（MTD）的剂量探索模式，提出针对靶向治疗和免疫治疗的"最佳生物剂量"（OBD）新范式，强调需通过临床前建模、随机化剂量选择研究及多利益相关方协作实现精准剂量优化，以平衡疗效与毒性。

　　

Abstract
传统肿瘤治疗中基于首疗程最大耐受剂量（MTD）的细胞毒性药物剂量探索模式，已不适用于现代靶向治疗和免疫治疗。剂量优化不足可能导致疗效降低、毒性增加和治疗依从性下降。癌症药物开发论坛（CDDF）研讨会提出，应从临床前阶段开始通过模型引导的药物开发（MIDD）探索最佳生物剂量（OBD），临床研究需早期建立剂量-反应曲线并采用随机化设计验证多剂量方案。

Introduction
细胞毒性药物的陡峭剂量-反应曲线（图1A）与靶向药物的平台效应形成鲜明对比。美国FDA"Optimus计划"要求重新评估已批准剂量，如非小细胞肺癌药物sotorasib需对比960mg与240mg剂量的疗效差异。现代药物开发还需整合生物标志物、患者报告结局（PROs）和放射治疗等特殊剂量的优化挑战。

Dose-finding in the era of traditional cytotoxic drugs
细胞毒性药物的治疗窗狭窄，其剂量递增遵循"3+3"设计，毒性多发生在早期（如骨髓抑制）。但该模式无法反映靶向药物可能存在的U型剂量-反应曲线，例如BTK抑制剂ibrutinib在慢性淋巴细胞白血病中呈现"疗效平台期"。

Dose-finding for molecular targeted therapies and immunotherapies
2000-2022年FDA批准的肿瘤药物中，90%为靶向药物（小分子277种）或生物制剂（246种）。抗体偶联药物（ADC）如trastuzumab emtansine的剂量选择需同时考虑抗体靶向性和细胞毒素载量，而PD-1抑制剂则存在饱和受体占有率现象。

Regulatory perspectives
EMA审查显示仅25%获批药物采用MTD作为治疗剂量，59%甚至未确定MTD。FDA建议采用随机化剂量对比研究，如通过适应性设计同步评估2-3个剂量组的疗效/安全性。

Redefining the dose optimization paradigm
推荐采用篮式/伞式研究设计，包含：

1. 基于生理药代动力学（PBPK）模型的临床前预测
2. 早期临床试验设置多剂量扩展队列
3. 采用连续复评方法（CRM）优化剂量递增
4. 整合循环肿瘤DNA（ctDNA）等动态生物标志物

Potential benefits and challenges
降低剂量可能减少30-50%的3级不良事件，但会增加开发成本。解决方案包括采用富集设计和基于模型的分析方法（MBMA）提高研究效率。

Conclusions and proposed future directions
未来方向包括：
• 建立靶点 occupancy 与临床终点的量化关系
• 开发预测免疫治疗延迟毒性的生物标志物
• 利用真实世界数据（RWD）补充传统临床试验