缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂在贫血治疗中的研究进展与临床转化意义

本研究聚焦慢性肾脏病(CKD)相关贫血的治疗难题，系统综述了靶向缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)的新型口服抑制剂研发进展。研究团队通过结构优化开发出罗沙司他(roxadustat)等临床有效药物，证实其可通过稳定HIF-α亚基促进内源性促红细胞生成素(EPO)生成并改善铁代谢，为替代传统注射用促红细胞生成剂(ESAs)提供新选择。该成果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》，为缺氧相关疾病治疗提供新范式。

　　

在慢性肾脏病(CKD)患者群体中，贫血是困扰临床治疗的常见并发症。传统促红细胞生成剂(erythropoiesis-stimulating agents, ESAs)虽能缓解症状，但需要频繁注射给药且可能加重心血管风险，这促使科学家们寻找更符合生理调节机制的口服替代方案。缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor, HIF)通路的发现为这一难题带来转机——在低氧环境下，HIF-α亚基的稳定表达能激活包括促红细胞生成素(EPO)在内的300多种靶基因，而这一过程在常氧条件下被脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase domain, PHD)介导的蛋白降解所抑制。正是基于对这一氧感知机制的深入理解，研究人员开启了靶向PHD的小分子抑制剂开发征程。

来自中国的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表综述，系统梳理了HIF-PH抑制剂从基础研究到临床应用的转化历程。研究采用计算机辅助药物设计(CADD)结合高通量筛选技术，对Merck化合物库进行系统性筛选，发现具有4-羟基-2-嘧啶-5-甲酰胺骨架的先导化合物；通过结构-活性关系(SAR)分析优化药效团特征；并建立体外酶活性检测(IC₅₀测定)和动物模型验证体系，重点评估了化合物对PHD2亚型的抑制选择性及对HIF-α稳定化的影响。临床研究数据主要来自全球多中心的III期临床试验队列，涵盖透析与非透析CKD患者。

在"Biological Function of Hypoxia-Inducible Factor (HIF) Prolyl Hydroxylase"章节，研究揭示了PHD2作为氧传感器核心酶的作用机制：在常氧条件下，PHD2催化HIF-α亚基Pro402/Pro564位点的羟基化，促使von Hippel-Lindau(VHL)蛋白识别并启动泛素-蛋白酶体降解途径。而抑制剂通过竞争性结合PHD2活性中心的Fe²⁺结合位点，阻断这一过程，模拟低氧反应。

"Pyrimidine-Derived Inhibitors"部分详细解析了嘧啶类抑制剂的创新设计策略。与早期FG-4592等含羧酸基团的抑制剂不同，新发现的4-羟基-2-嘧啶-5-甲酰胺类化合物(如化合物2，IC₅₀=110 nM)通过形成氢键网络与Arg383相互作用，不仅保持纳摩尔级抑制活性，还显著改善了口服生物利用度。结构优化重点围绕提高对PHD2的选择性（相对于PHD1/3）和降低脱靶效应展开。

在"Discussion and Conclusion"中，作者指出罗沙司他、达普司他(daprodustat)和伐达司他(vadadustat)等临床获批药物已证实可有效提升血红蛋白水平，同时通过下调铁调素(hepcidin)改善铁利用。但同时也强调需关注长期用药可能带来的高血压和血栓形成风险，这提示未来研究需聚焦个体化给药方案优化。

该研究的突破性意义在于：首次系统阐释了HIF-PH抑制剂从靶点验证到临床转化的全链条研发逻辑；证实口服小分子调控内源性EPO产生的可行性；为缺氧相关疾病（如缺血性心脏病、肺动脉高压）的治疗提供新思路。Sha Ni、Yang Wang等作者特别指出，这类药物的真正价值可能超越贫血治疗范畴，其通过模拟生理性低氧反应的特点，或将成为"缺氧医学"领域的里程碑式突破。