基于病理组学的肝内胆管癌预后集成预测模型构建与多维度解析

本研究针对肝内胆管癌(iCCA)术后预后评估的临床难题，通过深度学习算法从252例患者术后肿瘤切片中提取病理组学特征，构建了融合临床参数的集成预测模型。模型在外部验证中1-3年OS预测AUC达0.902-0.807，并通过Grad-CAM可视化、K-means分型及基因组学分析实现多维度模型解释，为个体化治疗决策提供新工具。

　　

肝内胆管癌(iCCA)作为起源于肝内胆管上皮的高度恶性肿瘤，其术后5年生存率仅为11%-40%，即使接受根治性R0切除，患者预后仍存在显著异质性。传统基于肿瘤大小、组织学分级等参数的预测模型效能有限，而深度学习(DL)在医学影像分析中的突破为这一困境带来转机。尽管病理组学(Pathomics)在肝癌、胃癌等领域已展现潜力，但针对iCCA的预后模型仍面临可解释性不足的挑战。中山大学附属第一医院团队在《European Journal of Surgical Oncology》发表的研究，通过创新性整合多模态数据与可解释AI技术，为这一领域带来重要突破。

研究团队首先纳入252例接受根治手术的iCCA患者队列，采用深度学习框架提取H&E染色切片的病理组学特征，并在TCGA-CHOL数据库进行外部验证。通过集成路径评分与临床参数构建预测模型，采用K-means无监督聚类进行亚型划分，结合Cellprofiler量化组织形态特征，并开展差异基因与通路富集分析。关键技术包括：深度学习特征提取、Gradient-weighted类激活映射(Grad-CAM)可视化、生存分析Cox回归等。

【结果】

1. 模型性能：集成模型预测1/2/3年OS的AUC分别为0.902、0.853和0.807，显著优于传统临床模型。
2. 可视化解析：Grad-CAM显示模型主要关注肿瘤-间质交界区等关键病理结构。
3. 亚型特征：K-means聚类识别出两个预后显著差异的亚型(Log-rank P<0.001)，组织形态学分析显示亚型间胶原排列、核形态等存在统计学差异。
4. 分子机制：差异表达分析发现TPM2和PLOD2等预后相关基因，ECM-受体相互作用等通路显著富集。

该研究首次构建了iCCA病理组学预后集成模型，其创新性体现在三方面：临床层面，模型可精准识别高危患者指导术后辅助治疗；方法学层面，通过多模态解释技术破解DL"黑箱"难题；机制层面，揭示病理形态特征与基因组学的潜在关联。研究不仅为iCCA个体化治疗提供决策工具，其可解释AI框架更为肿瘤预后研究树立新范式。值得注意的是，发现的TPM2(原肌球蛋白2)和PLOD2(前胶原赖氨酸2-酮戊二酸5-双加氧酶2)等分子靶点，为后续机制研究指明方向。团队建议未来扩大样本验证模型普适性，并探索病理组学特征与免疫微环境的交互机制。