USP7通过去泛素化稳定NUF2调控SLC7A11表达促进卵巢癌进展的机制研究

本研究针对卵巢癌高死亡率与治疗耐药性难题，揭示了USP7通过去泛素化稳定NUF2蛋白，进而上调SLC7A11表达驱动肿瘤进展的分子机制。通过RT-qPCR、Western blot、MTT/EdU、流式细胞术及小鼠模型等多技术验证，首次阐明USP7/NUF2/SLC7A11轴通过调控铁死亡（ferroptosis）和细胞凋亡影响卵巢癌恶性表型，为靶向干预提供新策略。

　　

卵巢癌作为女性生殖系统致死率最高的恶性肿瘤，5年生存率不足45%，主要归因于晚期诊断率高和化疗耐药。尽管Ndc80动粒复合体组分NUF2已被报道在卵巢癌中异常高表达，其调控机制及促癌机理尚未阐明。同时，去泛素化酶USP7和胱氨酸转运体SLC7A11在肿瘤中的作用存在研究空白。针对这些关键科学问题，中国的研究团队通过系统实验揭示了USP7-NUF2-SLC7A11分子轴在卵巢癌中的核心作用，相关成果发表于《Experimental Cell Research》。

研究采用RT-qPCR和Western blot检测基因表达，通过MTT和EdU分析细胞增殖，流式细胞术评估凋亡，Transwell实验检测侵袭能力，并利用铁离子（Fe²⁺）、活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）测定铁死亡水平。免疫共沉淀（IP）和泛素化实验证实蛋白互作，小鼠移植瘤模型验证体内效应。

NUF2在卵巢癌中高表达
生物信息学分析和实验验证显示，NUF2 mRNA和蛋白在卵巢癌细胞系（HEY/A2780/OVCAR3/SKOV3）中显著高于正常上皮细胞HOSEpiC，其中OVCAR3和SKOV3表达最高，故后续选用这两株细胞。

NUF2缺失抑制肿瘤恶性行为
敲低NUF2后：①MTT和EdU显示增殖能力下降；②流式检测凋亡率升高；③Transwell显示侵袭减弱；④Fe²⁺/ROS/MDA水平上升提示铁死亡激活。小鼠实验中NUF2敲除组肿瘤体积和重量显著减小。

USP7通过去泛素化稳定NUF2
IP实验证实USP7与NUF2直接结合。泛素化检测显示USP7敲除导致NUF2泛素化水平升高而蛋白降解加速，回补实验证明USP7依赖其去泛素化酶活性维持NUF2稳定。功能上，USP7缺失重现了NUF2敲低的表型，且NUF2过表达可逆转USP7敲除的抑癌效应。

NUF2正向调控SLC7A11表达
NUF2敲除降低SLC7A11 mRNA和蛋白水平，而SLC7A11过表达能抵消NUF2缺失导致的增殖抑制和铁死亡激活。机制上，USP7-NUF2轴通过维持SLC7A11表达抑制脂质过氧化，从而阻断铁死亡。

该研究首次阐明USP7通过去泛素化修饰稳定NUF2蛋白，进而上调SLC7A11表达促进卵巢癌进展的级联机制。不仅揭示了NUF2在非染色体分离功能中的促癌新角色，还确立了USP7/NUF2/SLC7A11轴作为潜在治疗靶点，为克服化疗耐药提供了理论依据。特别值得注意的是，该发现将动粒复合体功能与铁死亡调控相联系，为肿瘤代谢研究开辟了新视角。作者Quanxiao Xu、Junying Zhai等强调，针对该通路的特异性抑制剂（如USP7抑制剂）可能成为卵巢癌精准治疗的新方向。