多组学整合分析揭示多发性硬化症的潜在药物靶点：从血浆到脑组织的因果关联与治疗新策略

这篇研究通过整合蛋白质定量性状位点（pQTL）、全基因组关联研究（GWAS）和转录组数据，采用蛋白质组范围关联分析（PWAS）、孟德尔随机化（SMR）及共定位分析，系统鉴定了18个与多发性硬化症（MS）因果关联的潜在药物靶点（9个血浆蛋白和9个脑蛋白），揭示了其与现有MS药物的相互作用网络及16种非MS药物的再利用潜力，为MS的精准治疗提供了新方向。

　　

引言

多发性硬化症（MS）是一种以中枢神经系统脱髓鞘和退化为特征的免疫介导性疾病，目前尚无根治方法。疾病修饰治疗（DMT）虽能缓解症状，但存在副作用和靶向性不足的问题。蛋白质作为细胞功能的主要执行者，是理想的药物靶点。然而，传统蛋白质组学研究受限于样本量小和统计效能低。本研究通过整合多组学数据（基因组、转录组、蛋白质组）和先进统计方法，旨在系统性挖掘MS的潜在治疗靶点。

研究方法

研究团队利用迄今最大规模的蛋白质定量性状位点（pQTL）数据（2,004个血浆蛋白和1,443个脑蛋白）、MS全基因组关联研究（GWAS，14,802病例和26,703对照）以及单细胞转录组数据，采用以下分析流程：

1. 蛋白质组范围关联分析（PWAS）：通过整合pQTL和GWAS数据，筛选与MS显著关联的蛋白质。
2. 孟德尔随机化（SMR）与HEIDI检验：验证蛋白质与MS的因果关联，排除连锁不平衡（LD）干扰。
3. 贝叶斯共定位分析：确认蛋白质与MS共享因果遗传变异（PPH4 > 0.75）。
4. 功能验证：包括通路注释、药物靶点分析、蛋白质相互作用（PPI）网络构建，以及外部pQTL数据验证。

主要发现

潜在因果蛋白的鉴定

• 血浆靶点：CR1和WARS的高表达增加MS风险，而TNFRSF1A、FCRL3等7个蛋白的高表达降低风险。
• 脑靶点：HLA-B、TRAF3等7个蛋白促进MS发生，ICA1L和AUH则具有保护作用。
• 新靶点比例：血浆中6/9（如CD59、IDUA）和脑中3/9（如ICA1L）为未被既往GWAS报道的新靶点。

生物学机制与药物潜力

• 通路富集：78条通路被注释，包括自然杀伤细胞毒性（HLA-B）、NF-κB信号（TRAF3）和糖胺聚糖降解（IDUA）。
• 药物再利用：16种非MS药物（如抗癌药Tasonermin、维生素B12）靶向6个蛋白，其中8种与现有MS药物靶点存在相互作用。
• 跨组织互作：TNFRSF1A-TRAF3和WARS-TSFM在血浆与脑组织间形成交叉调控网络。

多组学一致性验证

• 转录支持：5个血浆蛋白（如TNFRSF1A）和3个脑蛋白（如TRAF3）的mRNA水平与MS因果关联。
• 单细胞证据：ARHGAP1在CD4⁺ T细胞中表达下调，AUH在少突胶质细胞中显著降低。
• 外部验证：7个血浆蛋白（如FCRL3）和3个脑蛋白（如HMGCL）通过独立队列的孟德尔随机化验证。

讨论与展望

本研究通过多组学整合揭示了MS的复杂病理机制，提出18个高置信度靶点，其中HLA-B和TRAF3与已知MS药物靶点（如HLA-DRB1）的互作尤为关键。维生素B12和叶酸靶向MTHFR的发现，为MS预防性治疗提供了低成本策略。然而，部分蛋白（如PGLYRP1）的病理机制仍需实验验证。未来研究可结合单细胞蛋白质组学，进一步解析靶蛋白的亚细胞定位和功能形式。

创新与局限

创新性：首次在脑组织中系统鉴定MS因果蛋白，并整合跨组织互作网络；提出“宽松标准”下78个潜在靶点，扩展治疗选择。
局限性：pQTL覆盖度不足可能遗漏关键蛋白；水平多效性（horizontal pleiotropy）需谨慎解读；部分结论需体外实验支持。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容。）