D-肽配体的从头设计新策略：靶向流感病毒血凝素(HA)的稳定型治疗肽开发

针对D-肽发现受限于靶标尺寸与合成难度的问题，研究人员开发了基于Rosetta热点中心策略的计算设计方法，成功获得靶向流感A病毒血凝素(HA)的多个D-肽先导化合物，2.38?分辨率晶体结构验证了该策略有效性，为开发代谢稳定、低免疫原性的肽类药物提供新范式。

　　

在药物开发领域，D型肽(D-peptides)因其优异的代谢稳定性和低免疫原性，成为克服L型肽缺点的理想候选。然而传统筛选方法受限于靶蛋白尺寸、结构复杂性及化学可合成性。这项研究突破性地提出基于Rosetta计算平台的"热点中心"设计策略：首先解析功能性蛋白-蛋白相互作用(PPI)中的关键热点氨基酸侧链，随后将这些药效团逆向移植到具有相反手性的小型结构化肽支架上。

以流感A病毒血凝素(Hemagglutinin, HA)为模型靶点，该方法成功设计出多组高亲和力D-肽结合剂。其中一条先导化合物的2.38?分辨率X射线晶体结构清晰揭示：这些"镜像"肽能精确模拟天然相互作用界面，验证了设计原理的可靠性。这种不依赖靶标分子量的通用性方法，不仅解决了D-肽开发的核心瓶颈，更开辟了针对PPI靶点的稳定型肽类 therapeutics开发新途径。研究展示的计算-实验闭环验证体系，为抗病毒药物、肿瘤治疗等领域的靶向肽设计提供了可推广的范式。