IL-8/NF-κB正反馈环路调控三阴性乳腺癌紫杉醇敏感/阿霉素耐药表型的机制研究

三阴性乳腺癌（TNBC）化疗响应预测标志物的缺乏导致临床治疗困境。中国台湾地区研究人员通过分析IL-8/NF-κB反馈环路，发现该通路通过激活E2F细胞周期通路和Akt/mTOR抑制自噬，赋予TNBC紫杉醇（PTX）敏感/阿霉素（DOX）耐药特性。研究为TNBC个体化化疗方案选择提供了新型分子标志物。

　　

研究背景
三阴性乳腺癌（TNBC）作为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均阴性的乳腺癌亚型，具有侵袭性强、预后差的特点。尽管紫杉醇（PTX）和阿霉素（DOX）仍是TNBC临床治疗的主要方案，但患者响应率差异显著且缺乏有效预测标志物。既往研究发现白细胞介素-8（IL-8）在多种癌症中调控化疗耐药，但其在TNBC中的双重作用机制尚未阐明。

研究方法
台湾地区研究团队整合TCGA数据库转录组分析、临床样本免疫组化（IHC）和细胞模型（HCC1937/Hs578t）基因操作，通过基因集富集分析（GSEA）筛选关键通路，结合Kaplan-Meier生存分析验证IL-8的预后价值。

研究结果

1. IL-8表达特征
   RNA-seq显示TNBC组织中IL-8高表达，且与PTX敏感/DOX耐药表型正相关。临床队列证实高IL-8患者对PTX响应率提升40%，但对DOX治疗无进展生存期缩短。

2. 功能验证实验
   IL-8过表达使PTX耐药细胞HCC1937的IC₅₀降低3.2倍，而IL-8敲除使PTX敏感细胞Hs578t的IC₅₀升高4.1倍。相反，DOX敏感性呈现反向变化趋势。

3. 机制解析
   GSEA揭示IL-8通过E2F/Rb通路加速细胞周期（S期细胞增加21%），并激活NF-κB磷酸化（p-NF-κB水平升高2.8倍）。IHC证实IL-8/p-NF-κB双阳性患者PTX客观缓解率达85%。

研究意义
该研究首次阐明IL-8/NF-κB正反馈环路通过协同调控细胞周期和自噬通路决定TNBC化疗敏感性，为临床化疗方案选择提供新型分子分型依据。研究成果发表于《Free Radical Biology and Medicine》，获台湾地区科技部及天主教圣功医院资助。