综述：Bosutinib：改变HER2阳性和三阴性乳腺癌治疗格局的药物

这篇综述系统阐述了第二代酪氨酸激酶抑制剂Bosutinib通过双重抑制SRC家族激酶和Abl激酶，靶向PI3K/Akt、MAPK等关键通路，在HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中的突破性进展。文章重点探讨了其纳米递送系统、联合治疗策略及克服耐药机制，为精准医疗提供新思路。

　　

1. 引言

乳腺癌作为全球高发恶性肿瘤，其HER2阳性和三阴性亚型因增殖快、易转移、耐药性强而预后较差。Bosutinib作为第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，通过双重靶向SRC家族激酶（SFKs）和Abl激酶，抑制PI3K/Akt、MAPK等关键信号通路，成为逆转耐药的新希望。临床前研究显示，Bosutinib不仅能诱导肿瘤细胞凋亡，还可与曲妥珠单抗(Trastuzumab)或免疫检查点抑制剂联用增强疗效。

2. 乳腺癌的病理生理学

乳腺癌的异质性体现在激素受体(HR)、HER2等分子分型上。BRCA1/2和TP53突变导致基因组不稳定，而MMPs和VEGF促进转移。HER2阳性乳腺癌中，PI3K/Akt和MAPK通路过度激活；TNBC则因缺乏治疗靶点而更具侵袭性。肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞(CAFs)和免疫细胞通过分泌细胞因子参与免疫逃逸，而EMT过程加速远处转移。

3. 新型治疗策略的需求

现有疗法面临耐药挑战：HR⁺乳腺癌出现内分泌抵抗，HER2阳性肿瘤因补偿性通路激活对靶向治疗失效，TNBC则缺乏有效靶点。Bosutinib通过阻断SRC/PI3K/Akt轴，可恢复化疗敏感性。其与PARP抑制剂奥拉帕尼(Olaparib)联用，在BRCA突变模型中显示出协同DNA损伤效应。

4. Bosutinib的细胞毒性机制

Bosutinib通过抑制SRC/Abl激酶，下调抗凋亡蛋白Bcl-2，上调促凋亡蛋白Bax和caspase，诱导程序性死亡。在细胞周期调控中，它阻滞G₁期进程，并抑制EMT标志物（如N-cadherin）表达，降低转移潜能。

5. 创新应用方向

纳米递送技术成为突破点：

• 脂质体延长药物循环时间
• PLGA纳米粒实现缓释
• 金纳米粒增强肿瘤靶向性
  靶向修饰的纳米颗粒（如抗HER2抗体偶联）可提升肿瘤部位药物浓度，减少脱靶毒性。

6. 联合治疗策略

临床前数据揭示多重协同效应：

• +紫杉醇：在TNBC中提高凋亡率
• +曲妥珠单抗：克服HER2靶向耐药
• +PD-1抑制剂：增强TNBC免疫治疗效果
  放疗联用则通过抑制DNA修复通路提升放射敏感性。

7. 临床转化挑战与机遇

尽管存在胃肠道毒性、肝损伤等副作用，但生物标志物指导的精准用药（如SRC高活性患者筛选）可优化疗效。目前多项II期试验聚焦Bosutinib在转移性乳腺癌中的表现，早期数据显示其可延长无进展生存期(PFS)。

8. 未来展望

随着纳米技术和免疫联合疗法的深入，Bosutinib有望成为耐药乳腺癌的"破局者"。开发针对SRC/Abl通路的伴随诊断，将是实现个体化治疗的关键。