CCL2通过激活NLRP3炎症小体调控小胶质细胞表型转化促进慢性偏头痛中枢敏化的机制研究

本研究针对慢性偏头痛(CM)中枢敏化的关键机制，揭示了C-C基序趋化因子配体2(CCL2)通过激活NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体，驱动小胶质细胞向促炎表型转化，进而促进IL-1β释放和中枢敏化的分子通路。研究人员采用炎性汤(IS)诱导的大鼠模型，结合行为学测试、免疫荧光和蛋白质印迹(WB)等技术，证实CCL2抑制剂和NLRP3抑制剂MCC950可逆转上述病理过程，为CM的神经免疫调控提供了新靶点。

　　

偏头痛作为全球第三大致残性疾病，其慢性化过程与中枢敏化现象密切相关。近年研究发现，神经炎症尤其是小胶质细胞活化在慢性偏头痛(CM)中起核心作用，但具体调控机制尚未阐明。值得注意的是，患者脑脊液中C-C基序趋化因子配体2(CCL2)水平异常升高，但其在中枢神经系统内的功能仍属未知。重庆医科大学附属第一医院的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，首次揭示了CCL2通过NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体通路调控小胶质细胞表型转化，进而驱动CM中枢敏化的完整机制。

研究团队采用炎性汤(IS)脑室注射建立CM大鼠模型，通过行为学测试评估机械和热痛觉过敏，运用免疫荧光标记CD68⁺/CD163⁺小胶质细胞表型，结合ELISA检测细胞因子(IL-1β/IL-10)及WB分析c-Fos/p-ERK等中枢敏化标志物。关键实验还包括CCL2重组蛋白干预及特异性抑制剂验证。

动物模型构建
通过7天IS干预成功诱导大鼠出现机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，同时三叉神经尾核(TNC)区域CCL2及其受体CCR2表达显著上调。免疫共定位显示CCL2主要存在于星形胶质细胞，而CCR2富集于小胶质细胞，提示CCL2-CCR2轴可能介导神经胶质交叉对话。

CCL2的功能验证
外源性CCL2处理促使小胶质细胞向CD68⁺促炎表型转化，伴随IL-1β水平升高和IL-10降低。WB结果显示c-Fos和p-ERK表达增强，证实中枢敏化加剧。值得注意的是，NLRP3抑制剂MCC950不仅能逆转CCL2诱导的小胶质细胞表型转变，还可改善痛觉过敏和中枢敏化标志物表达。

讨论与意义
该研究首次阐明CCL2在CM中枢敏化中的双重作用：一方面通过CCR2激活小胶质细胞，另一方面诱导NLRP3炎症小体组装促进IL-1β成熟释放。临床转化价值在于：①证实CCL2-CCR2/NLRP3轴可作为CM治疗新靶点；②为小胶质细胞表型转换理论提供实验依据；③揭示星形胶质细胞-小胶质细胞互作在疼痛调控中的重要性。研究团队Han Wang等强调，靶向抑制CCL2信号或NLRP3炎症小体可能成为阻断CM慢性化进程的潜在策略。