褐藻来源岩藻多糖联合辛伐他汀通过多通路协同作用显著抑制高脂饮食联合球囊损伤诱导的兔动脉粥样硬化

【编辑推荐】本研究针对他汀类药物单用疗效有限（仅降低30% CVD事件）及PCSK9单抗成本高昂的临床困境，首次在兔动脉粥样硬化模型中证实褐藻岩藻多糖（F）与辛伐他汀（SV）联用可协同调控PPARs/LXRα/ABCG5通路，实现TC降低28.9%、TG降低89.3%，斑块面积减少22.7%（较单用SV），为ASCVD联合治疗提供新策略。

　　

心血管疾病（CVD）是全球死亡的首要原因，而动脉粥样硬化是其核心病理基础。尽管他汀类药物作为一线降脂药能降低约30%的CVD风险，但仍有大量患者存在残余风险。更棘手的是，他汀会升高PCSK9水平——这个“胆固醇调控开关”会加速肝脏LDL受体（LDLR）的降解，反而削弱药效。虽然PCSK9单抗能弥补这一缺陷，但动辄上万元的年治疗费用让许多患者望而却步。于是，科学家们将目光投向海洋——褐藻中提取的岩藻多糖（Fucoidan）因其显著的降脂、抗炎特性成为研究热点。但现有研究多局限于小鼠模型，这些缺乏胆固醇酯转运蛋白（CETP）的“天生抗动脉粥样硬化体质”动物，显然难以模拟人类复杂的脂代谢过程。

为突破这一瓶颈，威海仁生药业集团联合国内科研团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表重要成果。研究人员选用与人类脂代谢特征高度相似的新西兰兔，通过“高脂饮食+球囊导管损伤”双重打击建立动脉粥样硬化模型，首次系统评估了岩藻多糖（F）与辛伐他汀（SV）联用的协同效应。

研究采用高效凝胶渗透色谱（HPGPC）分析多糖分子量，通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）鉴定硫酸基团特征峰，并运用Western blot、qPCR等技术检测PPARs/LXRα通路关键蛋白表达。结果显示：

1. 组分分析揭示岩藻多糖结构特征
从墨角藻（Fucus vesiculosus）提取的岩藻多糖含73.5%碳水化合物和20.7%硫酸基，517.6 kDa的主峰分子量及C-2位硫酸化修饰特征为其生物活性奠定结构基础。

2. 联合治疗展现卓越降脂效果
FSV组实现“1+1>2”效应：血浆总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）分别降低28.9%和89.3%，显著优于单药治疗。机制上，该组合同时激活肝脏LDLR/PPARα/激素敏感性脂肪酶（HSL）通路和小肠LXRα/ABCG5胆固醇外排泵，并抑制肠道NPC1L1胆固醇吸收通道。

3. 斑块抑制效果获病理学证实
FSV组使腹主动脉斑块/管腔面积比进一步降低22.7%（较SV单药），其协同抗炎作用体现为主动脉IL-6、TNF-α水平显著下降，而抗氧化酶SOD活性提升1.5倍。

讨论与意义
这项研究首次在大型哺乳动物模型中阐明：岩藻多糖通过“三管齐下”机制增强他汀疗效——① 肝脏端促进LDLR循环利用，② 肠道端阻断胆固醇吸收并激活ABCG5外排，③ 血管局部调控PPARs/LXRα改善炎症微环境。这种多靶点干预策略不仅克服了小鼠模型的转化医学局限，更规避了PCSK9单抗的高成本问题。作者Shan-Rui Shi等特别指出，岩藻多糖与现有临床方案的协同增效特性，使其极具产业化开发价值。

未来研究需关注硫酸化程度与活性的量效关系，以及长期用药安全性。但毋庸置疑，这项成果为ASCVD防治提供了既符合临床实践又具成本优势的新型联合治疗方案，堪称天然药物与现代药学结合的典范。