基于生理药代动力学模型定量评估人体皮肤暴露DEET的代谢特征与健康风险

本研究针对广泛使用的驱蚊剂DEET（N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺）缺乏定量暴露评估模型的问题，通过整合体外/体内数据构建了首个整合皮肤吸收与系统代谢的PBK模型，揭示了24.2%的皮肤生物利用度及关键代谢通路CYP1A2/CYP3A4的作用，为儿童夏令营等真实场景暴露风险提供了69.0 mg的剂量估算依据，对化学品安全评估具有方法论创新价值。

　　

在蚊虫肆虐的夏季，DEET作为最常用的驱虫剂成分已应用60余年，但其在人体内的代谢命运却始终缺乏精准量化工具。随着儿童户外活动中DEET使用量激增，传统生物监测数据难以区分皮肤残留量与真实吸收量，更无法解释尿液中代谢物DCBA异常升高的健康隐患。这种认知空白使得监管部门在制定安全使用指南时缺乏数据支撑，亟需建立能贯通"皮肤渗透-系统代谢-尿液排泄"全过程的定量评估模型。

为破解这一难题，国际联合研究团队在《International Journal of Hygiene and Environmental Health》发表了突破性成果。研究者创新性地将机械性皮肤吸收模型与全身PBK模型耦合，通过整合21项体外渗透实验（IVPT）数据和4项临床研究数据，首次实现了从皮肤涂抹到尿液代谢的全链条模拟。关键技术包括：1）基于Rodgers算法预测组织分配系数；2）采用Levenberg-Marquardt优化皮肤层扩散参数；3）利用蒙特卡洛模拟解析个体间变异；4）结合CYP1A2/CYP3A4酶动力学数据预测代谢通路贡献度。

【模型构建与验证】
通过分析皮肤角质层脂质/蛋白相的分配系数（K_lip/w和K_cor/w），团队发现DEET渗透速率主要受跨脂质层速率常数（k_trans=2.30×10^-6 cm/s）控制。体外验证显示模型对受体液累积量的预测误差小于2倍，尤其在fume hood条件下（风速7.97 cm/s）的预测R²达0.92。

【代谢特征解析】
系统模型揭示DEET通过两条主要通路代谢：88.7%经CYP1A2介导的甲基氧化（MO）生成DCBA，剩余经CYP3A4介导的N-脱烷基化（DA）。值得注意的是，儿童尿液中DCBA/DEET比值（0.06）显著低于成人（0.5），提示可能存在未被发现的年龄相关代谢差异。

【暴露风险评估】
针对加拿大夏令营儿童生物监测数据，模型反推得出典型24小时暴露剂量为69.0 mg（1.62 mg/kg），显著低于容器称重法估算值（240 mg）。这种差异主要源于模型考虑了衣物吸附（20%）和日常活动损耗。计算得到的暴露边际（MOE=266）远高于关注阈值（LOC=31.6），证实当前使用模式的安全性。

这项研究不仅填补了DEET定量风险评估的方法学空白，其建立的"皮肤-系统"耦合建模框架更为其他外用化学品评估提供了范式。特别值得注意的是，模型成功捕捉到儿童特殊代谢模式（如DCBA尿液浓度异常），为后续儿科毒理学研究指明了方向。未来通过纳入更多代谢酶（如UGT）和转运体数据，有望进一步提升模型对亚群差异的预测精度。