综述：利用免疫反应：尤文肉瘤治疗的新前沿

这篇综述系统探讨了尤文肉瘤（ES）免疫治疗的最新进展，重点分析了免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法、工程化T细胞受体（TCR）疗法及肿瘤疫苗等策略，并揭示了肿瘤微环境中巨噬细胞（TAMs）、纤维细胞和胞外囊泡的免疫抑制作用。文章强调联合靶向肿瘤及其微环境是未来突破方向，为这一难治性恶性肿瘤提供了潜在解决方案。

　　

尤文肉瘤的治疗困境

尤文肉瘤（Ewing sarcoma, ES）是一种主要侵袭儿童和青少年的高度恶性骨与软组织肿瘤，其转移倾向和传统治疗耐药性导致患者预后极差。尽管化疗、手术和放疗等多模式治疗有所进展，但转移性或复发性患者的生存率仍不足30%。

免疫治疗新策略

免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂在ES中显示出有限但可期的响应，部分患者实现长期缓解，提示需筛选生物标志物优化获益人群。
细胞疗法突破：

• CAR-T技术：靶向CD99或GD2的CAR-T细胞在临床前模型中显著抑制肿瘤生长，但面临靶点异质性和细胞浸润不足的挑战。
• TCR-T疗法：针对ES特异性EWSR1-FLI1融合蛋白的工程化TCR-T细胞，能精准识别肿瘤细胞，但需解决胸腺阴性选择导致的T细胞库限制。
  肿瘤疫苗：基于NY-ESO-1或EWS-FLI1肽段的疫苗可诱导特异性T细胞反应，联合佐剂可增强免疫原性。

肿瘤微环境的双刃剑

ES微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌IL-10和TGF-β促进免疫逃逸；胞外囊泡（EVs）携带非编码RNA调控远处转移；而纤维细胞形成的物理屏障阻碍T细胞浸润。靶向这些组分（如CSF-1R抑制剂清除TAMs）可逆转免疫抑制。

临床转化现状

NCT03495921等临床试验证实抗GD2抗体联合GM-CSF的客观缓解率达45%，但3级神经毒性发生率较高。I期CAR-T试验（NCT03635632）显示安全性良好，但持久性待优化。

未来方向

联合策略如"CAR-T+PD-1抑制剂+放疗"可能协同增强疗效。开发多靶点CAR-T、调控微环境代谢（如IDO抑制剂）及表观遗传干预（HDAC抑制剂）是研究热点。需建立人源化小鼠模型加速转化研究。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非文献支持信息）