长期使用苯二氮卓类药物（BZDRs）通过GABRA3-ECM轴加剧乳腺癌进展的临床证据与分子机制

本研究揭示了长期使用苯二氮卓类（BZDRs）药物与乳腺癌（BRCA）患者死亡率升高的显著关联（p=0.034）。通过临床数据库分析、体内外实验及生物信息学手段，研究人员发现BZDRs通过上调促癌GABA受体GABRA3，调控细胞外基质（ECM）分子（如S100B、COL6A6、VIT和FBN3），促进肿瘤转移。该成果为BZDRs用药风险提供重要警示，并为靶向GABRA3-ECM通路的治疗策略奠定基础。

　　

研究背景与意义
乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因之一，而苯二氮卓类药物（Benzodiazepines, BZDRs）作为广泛使用的镇静催眠药，竟与癌症风险存在令人担忧的关联。尽管BZDRs曾被专利为靶向MDM2-p53的抗癌候选药物，但近年多项研究（包括团队前期meta分析）发现，长期使用BZDRs反而使乳腺癌风险增加30%，脑癌、结直肠癌风险分别飙升98%和25%。更严峻的是，约30%的乳腺癌患者因焦虑症状长期服用BZDRs，但其分子机制始终成谜。

研究设计与方法
台北医学大学团队通过多维度研究破解这一矛盾：首先，基于台北医学大学临床研究数据库（TMUCRD）分析3,510例乳腺癌患者数据；其次，采用TCGA数据库筛选关键GABA受体和ECM分子；最后通过体内小鼠模型（MDA-MB231胫骨转移）和体外实验（CRISPR/Cas9基因编辑、shRNA干扰）验证机制。技术核心包括：临床队列生存分析、高通量转录组学、免疫组化（TRAcP染色）、细胞迁移/侵袭实验及IPA通路预测。

研究结果

1. 临床证据：BZDRs升高乳腺癌死亡率
   TMUCRD数据显示，长期服用BZDRs（如唑吡坦、地西泮）的患者5年累积死亡概率达15.6%，显著高于非使用者的11.7%（p=0.034）。

2. 体内实验：BZDRs促进骨转移
   小鼠胫骨注射MDA-MB231细胞后，BZDR处理组出现显著体重下降（p<0.01）、胫骨损伤（微CT显示骨侵蚀）和肺转移（H&E染色证实），提示BZDRs恶化肿瘤微环境（TME）。

3. 分子机制：GABRA3-ECM轴驱动转移

• 靶点发现：TCGA分析揭示16种GABA受体中，GABRA3在晚期乳腺癌中特异性高表达（p<0.01），而抗肿瘤受体GABRP下调。
• ECM调控：BZDRs通过GABRA3抑制抗转移ECM（S100B、COL6A6、VIT），激活促转移因子FBN3（p<0.005）。
• 基因编辑验证：GABRA3-shRNA和CRISPR/Cas9可逆转BZDRs对ECM的调控，使癌细胞侵袭能力降低2倍。

1. 免疫微环境重塑
   IPA分析显示，BZDRs通过GABRA3-ECM网络激活促转移通路（如TGF-β、IL-6），同时抑制免疫监视（如NK细胞信号），形成“恶性循环”。

结论与展望
该研究首次阐明BZDRs通过GABRA3-S100B/COL6A6/VIT-FBN3轴促进乳腺癌进展的分子机制，为临床用药敲响警钟。团队提出的“GABA受体-ECM-免疫调节”三方互作模型，不仅解释了BZDRs的促癌效应，更为开发靶向GABRA3的联合疗法提供新思路。未来需探索针对这一通路的干预策略，以改善长期使用镇静药物的癌症患者预后。

（论文发表于《Cellular & Molecular Biology Letters》）