TREX1分子变异在肿瘤学中的流行与影响：从自身免疫性疾病到癌症治疗新靶点的跨物种研究

本研究系统分析了168种哺乳动物TREX1蛋白序列变异特征，整合人群与癌症基因组数据揭示TREX1在自身免疫病（如SLE、AGS）和肿瘤免疫逃逸中的双重作用。通过结构建模预测12个关键位点变异对蛋白稳定性的影响，发现染色体3p缺失与TREX1拷贝数变异显著相关，为开发靶向TREX1的癌症免疫疗法提供新依据。

　　

在基因组稳定性维持和先天免疫调控中，三素修复外切酶1（TREX1）扮演着关键角色。这种能降解胞质DNA的酶类，其功能缺陷已知会导致系统性红斑狼疮（SLE）、Aicardi-Goutieres综合征（AGS）等自身免疫性疾病。然而近年来研究发现，TREX1在肿瘤微环境中竟有"双重人格"——它既能通过抑制cGAS-STING通路帮助肿瘤逃避免疫监视，又能因缺失而增强放疗/化疗敏感性。这种看似矛盾的现象背后，隐藏着怎样的分子机制？不同物种间TREX1的进化保守性又暗示着哪些治疗机遇？

为解答这些问题，美国国家癌症研究所的Marwa Shekfeh、Mariam M. Konaté和Julia Krushkal团队在《Human Genomics》发表重要研究。研究人员采用多学科交叉方法：首先通过生物信息学分析168种哺乳动物TREX1b亚型序列，发现胎盘类、有袋类和单孔类动物各自演化出独特的C端结构域；继而整合TCGA、COSMIC等数据库的3,373例肿瘤样本拷贝数变异数据，结合AlphaMissense和FoldX等工具对12个关键氨基酸变异进行功能预测；最后通过生存分析揭示TREX1缺失与3p染色体臂丢失的临床关联。

主要技术方法
研究团队采用CLUSTALW比对168种哺乳动物TREX1b序列，通过MEGA X构建系统发育树；收集ClinVar、LOVD等6大数据库的631种人类TREX1变异；运用FoldX和INPS-3D预测20种疾病相关变异对蛋白稳定性的影响（△△G值）；基于TCGA Pan-Cancer Atlas的10,967例样本分析拷贝数变异与生存预后的相关性。

研究结果

独特的C端结构域进化
通过比对168种哺乳动物TREX1b序列发现：胎盘哺乳动物（如人类）的C端（236-314aa）含有跨膜结构域（TMD），而有袋类动物（如考拉）和单孔类（如鸭嘴兽）则演化出完全不同的C端序列。特别值得注意的是，在考拉TREX1基因的C端编码区发现一段39bp的回文序列（ATATATTGTAAAACAAACTTATAAATAAAAAATTTTAAC），该序列在无脊椎动物、植物甚至细菌中高度保守，可能具有调控功能。

人类变异的功能图谱
研究整合了12个与疾病相关的TREX1b关键位点变异：

• 自身免疫病高频突变位点（如D18N、R114H）在肿瘤样本中完全缺失
• 肿瘤特异性变异G23D/S/V和L44P（肝细胞癌）显著影响DNA结合域稳定性（FoldX预测△△G>2 kcal/mol）
• C99R变异在胃癌类器官中重现哺乳动物保守序列（42.14%物种含Arg）

染色体3p的共缺失现象
TCGA数据分析显示：

• 88%的TREX1缺失样本伴随3p染色体臂丢失（vs仅18%伴随3q缺失）
• 膀胱癌、肾透明细胞癌等8种肿瘤中，TREX1缺失与患者总生存期缩短显著相关（log-rank p<0.05）
• PCAWG数据揭示TREX1拷贝数变异呈"双峰分布"：31.5%样本缺失1-2拷贝，8.8%存在扩增

讨论与展望
这项研究首次系统描绘了TREX1在跨物种进化与人类疾病中的分子图谱。三个重要发现为临床转化提供新思路：其一，不同哺乳动物类群独立演化出功能性C端结构域，暗示TMD域可能通过寡糖转移酶复合体（OST）调控发挥保守功能；其二，肿瘤中TREX1变异呈现组织特异性分布（如L44P在肝癌、C99R在胃癌），这些变异可能通过破坏二聚化界面（L87P）或DNA结合域（R164Q）影响酶活性；其三，染色体3p21.3区域（含BAP1等抑癌基因）的共缺失现象提示TREX1缺失可能作为3p缺失型肿瘤的伴随诊断标志。

该研究的临床意义在于：为开发靶向TREX1的小分子抑制剂（如VB-85680）提供结构生物学依据；提示联合检测TREX1变异与3p状态可能优化免疫治疗疗效预测；同时警示靶向TREX1的治疗需考虑其对自身免疫风险的潜在影响。未来研究可进一步探索TREX1在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病β淀粉样蛋白清除）和代谢疾病中的潜在作用，拓展这一"多面手"蛋白的临床应用前景。