综述：肝脏芯片平台的经验教训

这篇综述系统梳理了体外肝脏模型的发展历程，重点介绍了肝脏芯片（LioCs）技术在模拟生理流体动力学、重建肝细胞微环境（3D）方面的突破性进展。从传统二维（2D）培养到三维（3D）共培养体系，再到整合微流控技术的LioCs，该技术为药物筛选、病理建模和组织工程提供了更接近生理状态的平台。

　　

Abstract

肝脏作为外源性物质（xenobiotics）和药物代谢的核心器官，其体外模型研究持续受到关注。传统二维（2D）肝细胞模型虽广泛用于毒性筛查，但难以还原肝脏三维（3D）微环境的复杂性。近年来，通过模拟实质细胞（parenchymal）与非实质细胞（nonparenchymal）的相互作用，结合微流控技术的肝脏芯片（LioCs）应运而生。这种平台通过精确控制流体动力学，成功复现了肝小叶的生理功能，在药物代谢研究和疾病机制探索中展现出独特优势。

Graphical Abstract

LioCs的核心突破在于动态培养系统——微通道中培养基的持续流动不仅模拟了肝血窦的剪切力，还促进了氧和营养物质的梯度分布，这与体内肝细胞的极化特性高度吻合。实验证明，这种设计能显著提升白蛋白分泌和细胞色素P₄₅₀（CYP450）酶活性，关键指标接近原代肝细胞水平。

技术演进

1. 2D模型的局限：静态单层培养导致细胞去分化，无法维持转运体（如NTCP）和代谢酶的表达谱。
2. 3D共培养突破：将肝细胞与星状细胞（HSCs）或内皮细胞共培养，通过胶原基质重建细胞外环境，使尿素合成能力提升3倍。
3. LioCs的革新：集成PDMS芯片与重力驱动流控系统，实现每分钟0.5-5 μL的灌注速率，成功模拟肝血窦的剪切应力（0.1-1 dyne/cm²）。

应用前景

在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）模型中，LioCs通过脂质过氧化指标（MDA含量）和炎症因子（IL-6）的动态监测，揭示了Kupffer细胞与肝细胞的串扰机制。此外，基于该平台的扑热息痛（APAP）肝毒性测试显示，其预测准确率较传统方法提高40%，证实了其在个性化医疗中的潜力。

未来，结合器官间芯片（Organ-on-Chip）联用技术，LioCs有望构建全身药代动力学模型，为转化医学提供更精准的工具。