基于HPMCAS的无定形固体分散体提升尼达尼布口服生物利用度及抗纤维化疗效的研究

推荐：本研究针对尼达尼布(NIN)因弱碱性导致的肠道低溶解度和口服生物利用度(4.7%)问题，通过热熔挤出(HME)技术开发了Soluplus?和HPMCAS两种无定形固体分散体(ASD)。结果显示ASD-HPMCAS使模拟肠液溶解度和大鼠口服生物利用度分别提升16.4倍和7.9倍，显著增强抗纤维化疗效，为肺纤维化治疗提供新策略。

　　

肺纤维化是一种致命的慢性肺部疾病，患者通常在症状出现后1-3年内因呼吸衰竭死亡。尼达尼布(Nintedanib, NIN)作为一线治疗药物，虽能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，但其弱碱性导致肠道溶解度和口服生物利用度仅4.7%，严重限制疗效。

针对这一难题，中国研究人员在《International Journal of Pharmaceutics》发表研究，采用热熔挤出(Hot-Melt Extrusion, HME)技术，分别以pH非依赖型聚合物Soluplus?和肠溶型聚合物羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Succinate, HPMCAS)为载体，制备两种尼达尼布无定形固体分散体(Amorphous Solid Dispersion, ASD)。通过偏振光显微镜(PLM)、粉末X射线衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)和傅里叶变换红外光谱(FT-IR)表征证实ASD形成。大鼠药代实验显示ASD-HPMCAS使生物利用度提升7.9倍，抗纤维化疗效显著优于原料药。

关键技术包括：1) 热熔挤出法制备ASD；2) 体外溶出度测试；3) 大鼠药代动力学研究；4) 博来霉素诱导肺纤维化模型评估疗效。

【研究结果】

1. 材料表征：PXRD证实ASD成功破坏尼达尼布晶体结构，DSC显示药物以无定形态分散于聚合物基质中。
2. 溶出性能：在模拟肠液中，ASD-HPMCAS的溶出度提升16.4倍，显著高于ASD-Soluplus(10.1倍)。
3. 药代动力学：单次给药后，ASD-HPMCAS的AUC_0-∞达原料药的7.9倍，C_max提高8.3倍。
4. 抗纤维化疗效：ASD治疗组肺组织羟脯氨酸含量降低42.7%，病理评分改善优于原料药组。

【结论与意义】
该研究创新性地对比了pH非依赖型(Soluplus?)与肠溶型(HPMCAS)聚合物对ASD性能的影响，证实HPMCAS通过快速肠道溶解和抑制药物重结晶的双重作用，使尼达尼布生物利用度提升至商业化可行水平。研究不仅解决了BCS II类药物递送难题，还为肺纤维化治疗提供了具有临床转化潜力的新剂型。环境友好的HME技术更符合绿色制药理念，为工业化生产奠定基础。