KDM3B通过m6A修饰调控LOX表达影响前列腺放疗后纤维化的机制及α-KG干预策略

放疗是前列腺癌治疗的重要手段，但部分患者会出现迟发性泌尿系统毒性，严重影响生活质量。研究人员通过GWAS发现KDM3B基因SNP rs17599026与放疗后纤维化相关，并深入揭示其通过circRNA/miRNA调控KDM3B蛋白表达，进而影响LOX mRNA的m6A修饰及胶原交联的分子机制。研究发现α-酮戊二酸（α-KG）可恢复KDM3B水平并减轻纤维化，为个体化干预提供了新靶点。

　　

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，放疗作为其核心治疗手段，在超过50%的患者中应用。尽管技术进步如调强放疗（IMRT）提高了精准性，但前列腺与正常组织边界模糊，放疗仍可能导致迟发性毒性，包括泌尿系统功能障碍和纤维化。这些副作用不仅限制疗效，更严重影响300万美国幸存者的生活质量。基因组关联研究（GWAS）发现，KDM3B基因的SNP rs17599026与放疗后泌尿毒性显著相关，但其在前列腺基质纤维化中的具体机制尚不明确。

安徽医科大学等机构的研究团队针对这一临床难题展开研究，发现rs17599026通过circRNA和miRNA调控降低KDM3B蛋白表达，进而减少LOX mRNA的m⁶A修饰（一种RNA表观遗传标记），导致LOX mRNA稳定性增加和胶原交联加剧。通过补充KDM3B的辅因子α-KG，可逆转这一过程并在小鼠模型中验证其抗纤维化效果。该研究发表于《International Journal of Radiation OncologyBiologyPhysics》，首次揭示KDM3B-m⁶A-LOX轴在前列腺放疗纤维化中的作用，为精准医学干预提供了分子靶点。

研究采用多组学技术：基于40例东亚患者样本进行基因型-表型关联分析；利用CRISPR-dCas9基因编辑构建KDM3B变异细胞模型；通过RNA免疫共沉淀（RIP）和转录稳定性实验验证m⁶A对LOX的调控；结合野生型与杂合型Kdm3b小鼠的放射纤维化模型；最后测试α-KG的干预效果。

KDM3B表达受SNP调控的机制
在35例C/C和5例C/T基因型患者中，免疫组化显示C/C型KDM3B蛋白表达更高。实验证实rs17599026位于MBNL1结合基序，其T等位基因促进circKDM3B产生，并通过吸附miR-130b/miR-494降低KDM3B翻译效率。

KDM3B-m⁶A-LOX调控轴
KDM3B通过招募m⁶A甲基化复合物（如METTL3）修饰LOX mRNA的3'UTR区域，促进其降解。rs17599026导致的KDM3B缺失使LOX mRNA半衰期延长2.3倍，胶原纤维交联增加1.8倍。

α-KG的治疗潜力
α-KG作为组蛋白去甲基化酶的辅因子，能稳定KDM3B蛋白，使杂合型小鼠的纤维化面积减少62%，尿流动力学指标改善40%。

该研究创新性地将GWAS发现转化为机制解析，阐明表观遗传修饰（m⁶A）、代谢重编程（α-KG）与放射损伤的关联。讨论指出，约23%亚洲人群携带rs17599026风险等位基因，α-KG作为膳食补充剂具有临床转化优势。局限性在于需扩大人群验证，且KDM3B对其它m⁶A靶基因的影响有待探索。研究为预测放射毒性风险和开发靶向干预策略奠定了理论基础，推动肿瘤放疗向精准化、个体化迈进。