铜过氧化物触发活性氮增强化学动力学-免疫治疗协同效应的机制研究

本研究针对化学动力学治疗(CDT)中活性氧(ROS)半衰期短、生物利用度低的核心问题，开发了多功能纳米载体HMSN-Met@HA-CuO2。通过铜过氧化物(CuO2)释放Cu2+和H2O2触发铜死亡(cuproptosis)，同时二甲双胍(Met)释放一氧化氮(NO)转化为稳定活性氮(RNS)，实现ROS/RNS双路径杀伤肿瘤并激活免疫应答，为实体瘤治疗提供了新范式。

　　

恶性肿瘤治疗领域长期面临传统疗法效率低下、肿瘤微环境(TME)复杂等挑战。化学动力学治疗(CDT)虽能通过芬顿反应产生细胞毒性活性氧(ROS)，却受限于H₂O₂分布不均和ROS半衰期短等问题。与此同时，肿瘤细胞对氧化损伤的逐渐耐药性也制约着治疗效果。针对这些瓶颈，温州医科大学等机构的研究团队创新性地将CDT与免疫治疗结合，开发出多功能纳米平台HMSN-Met@HA-CuO₂，相关成果发表于《Journal of Colloid and Interface Science》。

研究采用中空介孔二氧化硅纳米粒(HMSN)为载体，通过透明质酸(HA)修饰实现CD44受体靶向递送。核心创新在于利用铜过氧化物(CuO₂)在酸性TME中同步释放Cu²⁺和H₂O₂，既增强芬顿反应又诱导铜死亡。同时负载的二甲双胍(Met)释放一氧化氮(NO)，与ROS反应生成更稳定的活性氮物种(RNS)，包括二氧化氮(•NO₂)、三氧化二氮(N₂O₃)和过氧亚硝酸盐(ONOO^-)，实现对生物大分子的持久损伤。

Characterization of HMSN-Met@HA-CuO₂
透射电镜显示HMSN具有规整的介孔结构，动态光散射测得粒径为120±15 nm。X射线光电子能谱证实CuO₂成功负载，体外实验显示pH 5.0时72小时内累计释放率达89%。

结论与意义
该研究突破性地实现了氧自由基向氮自由基的自主转化，通过四重机制协同增效：CD44靶向递送增强肿瘤蓄积；pH响应释放精确调控药物递送；Met通过抑制调节性T细胞(Tregs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)重塑免疫微环境；CuO₂触发的ROS/RNS风暴与铜死亡产生不可逆细胞损伤。动物实验显示该纳米平台使4T1乳腺癌模型肿瘤体积缩小78%，且显著提高CD8⁺ T细胞浸润。

这项研究不仅解决了CDT的代谢瓶颈问题，更开创了"氮自由基主导"的肿瘤治疗新思路。通过智能整合化学动力学、免疫调节和金属离子干扰三大策略，为开发组分精简的多功能纳米药物提供了重要范式，对实体瘤治疗具有转化医学价值。