柴胡皂苷C通过调控氧化应激和MAPK通路改善阿尔茨海默病tau蛋白病理的机制研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)tau蛋白病理这一关键问题，探索传统中药柴胡皂苷C(SSc)的神经保护机制。通过AAV-hTau小鼠模型和AlCl3诱导的细胞模型，发现SSc能显著改善认知障碍，降低tau蛋白过度磷酸化，并通过调控ROS/MAPK信号轴发挥抗氧化和抗神经炎症作用，为AD治疗提供了天然药物候选策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其两大病理特征——β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白神经纤维缠结，一直是治疗研究的重点。近年来，tau蛋白病理(tauopathy)因其与认知衰退的高度相关性备受关注。异常磷酸化的tau蛋白会形成双螺旋细丝(PHFs)，破坏神经元微管稳定性，导致突触损伤和神经退行性变。尽管已有靶向tau的单克隆抗体如bepranemab进入临床试验，但长期疗效和安全性仍存疑。与此同时，氧化应激被证实与tau病理形成恶性循环：过度磷酸化的tau会加剧活性氧(ROS)产生，而ROS又通过激活蛋白激酶进一步促进tau磷酸化。在这一背景下，传统中药的神经保护潜力逐渐显现，其中柴胡(Radix Bupleuri)及其活性成分柴胡皂苷C(Saikosaponin C, SSc)因其抗氧化和抗炎特性成为研究热点。

福建医科大学的研究团队在《Journal of Ethnopharmacology》发表的研究，系统探究了SSc对AD tau病理的改善作用及其分子机制。研究采用AAV介导的人tau蛋白(hTau)小鼠模型，结合AlCl₃诱导的氧化应激细胞模型，通过行为学测试、免疫荧光、Western blot、RNA测序等技术，首次在体内证实SSc能穿越血脑屏障，通过调控氧化应激-MAPK信号轴发挥多靶点治疗作用。

主要技术方法
研究采用2月龄C57BL/6小鼠，通过脑立体定位注射AAV-hTau构建tauopathy模型，SSc通过饮食给药(0.0125%)持续5周。认知功能通过Morris水迷宫评估，tau磷酸化水平采用AT8等抗体检测，树突棘密度通过双皮质蛋白(DCX)染色和自动分析系统量化。细胞实验采用AlCl₃诱导氧化应激，检测SSc对ROS、MAPK通路(p38/JNK/ERK)和tau磷酸化的影响。基因表达谱通过RNA-Seq解析。

研究结果

Expression of hTau in the mouse brain after AAV-hTau injection
AAV-hTau注射成功诱导小鼠大脑皮层和海马区人tau蛋白表达，伴随AT8阳性位点增加(Ser202/Thr205磷酸化)。SSc治疗显著降低磷酸化tau水平，同时改善血脑屏障穿透性。

SSc alleviates memory deficits in AAV-hTau mice
Morris水迷宫显示AAV-hTau小鼠存在空间记忆障碍，表现为逃避潜伏期延长和目标象限停留时间缩短。SSc治疗组表现接近对照组，证实其改善认知功能的作用。

SSc reduces tau phosphorylation and oxidative stress
SSc不仅降低AT8、PHF1(Ser396/404)等位点的tau磷酸化，还显著减少二酪氨酸(氧化应激标志物)积累，上调超氧化物歧化酶2(SOD2)。AlCl₃细胞模型证实SSc直接清除ROS，效果优于抗氧化剂NAC和Tempol。

SSc rescues dendritic spine density and synaptic plasticity
AAV-hTau小鼠海马CA1区树突棘密度降低40%，SSc治疗恢复至正常水平80%。双标免疫荧光显示SSc促进突触蛋白(PSD95/Synapsin1)共定位，提示突触可塑性改善。

SSc attenuates neuroinflammation in AAV-hTau mice
小胶质细胞标志物Iba1和星形胶质细胞标志物GFAP的免疫反应性在AAV-hTau小鼠中显著增强，SSc治疗使这两种神经炎症标志物减少约50%。

SSc inhibits the MAPK signaling pathway
RNA-Seq分析揭示MAPK通路关键基因表达改变。Western blot证实SSc抑制AlCl₃诱导的p38/JNK磷酸化，而对ERK影响较小，表明选择性调控MAPK亚型。

结论与意义
该研究首次系统阐明SSc通过"抗氧化-MAPK调控-tau去磷酸化"多靶点途径改善AD tau病理的作用机制：在分子层面，SSc直接清除ROS并抑制p38/JNK-MAPK信号传导，阻断tau过度磷酸化的关键激酶途径；在细胞层面，减轻氧化损伤和神经炎症，保护突触可塑性；在整体层面，显著改善hTau小鼠的空间记忆障碍。这一发现不仅为理解传统中药"柴胡"的神经保护作用提供科学依据，更重要的是为AD治疗提供了天然小分子候选药物。相较于目前处于临床试验的tau抗体药物，SSc具有口服生物利用度高、多靶点协同、长期使用安全性好等潜在优势。研究还提示调控氧化应激-MAPK轴可能是治疗tauopathies的普适性策略，为其他神经退行性疾病的药物开发提供新思路。