枸杞茶通过IRS1/PI3K/AKT/AMPK通路改善链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠低血糖作用机制研究

为解决T2DM（2型糖尿病）患者胰岛素抵抗（IR）和糖代谢紊乱问题，昆明理工大学研究人员通过液-液分段萃取法获得枸杞茶乙醇提取物不同极性组分，发现乙酸乙酯段（GE）具有显著α-葡萄糖苷酶抑制活性。动物实验证实GE通过上调IRS1/PI3K/AKT通路促进GLUT4转位，同时抑制AMPK介导的PEPCK/G6Pase肝糖异生关键酶，显著改善HFD/STZ诱导的糖尿病小鼠空腹血糖（FBG）和胰岛素敏感性（HOMA-ISI）。该研究为天然产物调控糖代谢提供了新靶点和候选药物。

　　

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，传统降糖药物如二甲双胍虽疗效明确，但长期使用易引发胃肠道不良反应。作为药食同源植物，枸杞的叶用资源开发近年来备受关注，但其加工品枸杞茶（GT）的抗糖尿病机制尚未阐明。尤其值得关注的是，肝脏IRS1/PI3K/AKT通路失调和肾脏AMPK介导的糖异生过度激活，共同构成了2型糖尿病（T2DM）糖代谢紊乱的核心环节。

昆明理工大学的研究团队通过系统研究揭示了枸杞茶乙酸乙酯段（GE）的降糖机制。研究人员首先采用液-液分段萃取法制备不同极性组分，通过α-葡萄糖苷酶抑制实验筛选出活性最强的GE组分（IC₅₀ 47.61 μg/mL）。在HFD/STZ诱导的T2DM小鼠模型中，GE干预显著降低空腹血糖（FBG）44.15%-51.33%，改善口服糖耐量（OGTT），并上调胰岛素敏感指数（HOMA-ISI）。关键技术包括：① UHPLC-ESI-HRMS/MS鉴定GE主要成分为芦丁、新绿原酸及其酰化衍生物；② 转录组学分析肝脏差异表达基因；③ 免疫荧光和Western blotting检测IRS1/PI3K/AKT/AMPK通路关键蛋白表达；④ 组织病理学评估肝、肾、胰腺损伤。

3.1. TPC和TFC分析
GE总酚含量（TPC）达256.70 mg GAE/g，总黄酮（TFC）234.56 mg RE/g，其抗氧化能力与α-葡萄糖苷酶抑制活性呈显著负相关（r=-0.48）。

3.5. 降糖效应
GE（600 mg/kg）使糖尿病小鼠饮水量减少36.24%，血清TC、TG分别下降22.36%和51.33%。肝脏CAT活性提升2.1倍，MDA降低38.7%，证实其缓解氧化应激损伤的作用。

3.5.8. 转录组学分析
KEGG富集显示GE显著调控PI3K-Akt和AMPK通路，其中Gck（糖酵解关键酶）表达上调1.8倍，Pik3rl（PI3K调节亚基）下调2.3倍。

3.5.10. 蛋白表达
Western blotting证实GE使肝脏p-IRS1、p-AKT蛋白表达分别增加2.2倍和1.9倍，肾脏PEPCK1和G6Pase降低56%-63%，表明其通过双重调控肝糖合成与肾糖异生改善血糖稳态。

3.6. 成分鉴定
质谱分析鉴定出39个化合物，其中N¹-咖啡酰基二氢咖啡酰亚精胺（36.34 mg/g）和芦丁（149.87 mg/g）可能为关键活性成分，前者具有已知的α-葡萄糖苷酶抑制活性，后者可通过激活AMPK增强GLUT4膜转位。

该研究首次系统阐明了枸杞茶通过多靶点调控糖代谢的分子机制：在肝脏通过IRS1/PI3K/AKT/GSK-3β级联反应促进糖原合成，同时在肾脏抑制AMPK/PEPCK/G6Pase通路减少糖异生。这种"肝-肾双靶点"调控模式为开发植物源降糖制剂提供了新思路，尤其值得注意的是GE中酚酰胺类成分与传统黄酮的协同作用，可能克服现有药物单靶点治疗的局限性。论文发表在《Journal of Future Foods》，为枸杞叶资源的深度开发和高值化利用提供了重要理论依据。