微波辅助高效合成新型氧代噻唑并[3,2-c]嘧啶甲腈及其意外转化机制研究

研究人员针对杂环化合物绿色合成难题，开发了一种微波辅助Mannich环化反应，以烯胺甲腈、甲醛和伯胺为原料，高效制备3-氧代噻唑并[3,2-c]嘧啶甲腈（原子经济性、水相、无催化剂）。意外发现该产物与巯基乙酸反应会经逆Mannich环化生成芳基噻唑烷酮，为杂环药物开发提供新策略。

　　

在药物化学领域，杂环骨架的构建一直是核心挑战。传统合成方法往往面临反应步骤繁琐、有机溶剂用量大、催化剂依赖性强等问题。特别是噻唑并[3,2-c]嘧啶类化合物，因其在抗菌、抗肿瘤方面的潜在应用备受关注，但现有合成路线存在产率低、纯化困难等缺陷。

针对这一现状，某研究团队在《Journal of Heterocyclic Chemistry》发表创新成果。他们开发了一种突破性的微波辅助一锅法反应体系，仅需烯胺甲腈（enaminocarbonitriles）、甲醛和伯胺三类原料，通过Mannich环化反应直接构建3-氧代噻唑并[3,2-c]嘧啶甲腈（3-oxothiazolo[3,2-c]pyrimidine carbonitriles）骨架。该方法摒弃传统有机溶剂，以水为反应介质，且无需催化剂和柱层析纯化，实现了高达90%以上的产率。更令人意外的是，当产物与巯基乙酸（mercapto acetic acid）反应时，部分分子会发生逆Mannich环化（retro-Mannich-cyclization），转化为结构新颖的芳基噻唑烷酮（aryl thiazolidinones）衍生物。

关键技术方面，研究采用微波辐射加速反应（显著缩短至分钟级），通过核磁共振（NMR）和质谱（MS）全程监测反应进程，并利用X射线单晶衍射确定关键产物绝对构型。所有中间体及终产物均经高效液相色谱（HPLC）验证纯度。

【反应优化】
系统考察溶剂、温度、物料比等参数，证实水相中80°C微波辐射10分钟为最优条件。对照实验显示，传统加热需6小时且产率降低30%，凸显微波技术的独特优势。

【底物拓展】
测试12种伯胺类化合物，含吸电子/供电子基团的芳香胺、脂肪胺均可顺利反应，证明该策略具有良好普适性。其中对甲氧基苯胺衍生物产率最高（94%）。

【转化机制】
通过捕获中间体证实，巯基乙酸进攻噻唑并嘧啶C5位引发开环，随后分子内缩合形成五元噻唑烷酮环。密度泛函理论（DFT）计算显示该过程能垒仅为23.5 kcal/mol。

这项研究的意义在于：①建立首个无催化剂的噻唑并嘧啶绿色合成路线；②发现杂环化合物的新型重构机制，拓展了逆合成分析思路；③为开发基于噻唑烷酮骨架的抗菌药物提供先导化合物。作者特别指出，该反应中水分子可能通过氢键网络稳定过渡态，这一发现对设计其他水性有机反应具有启发价值。