铜介导的N-(吡啶-2-基)酰胺导向芳烃C?H键氰酸化：3-(吡啶-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮合成新策略

本研究针对芳烃C?H键定向官能化难题，开发了N-(吡啶-2-基)酰胺导向的铜介导氰酸化反应，成功构建了3-(吡啶-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮骨架。通过捕获双铜中间体揭示了邻位C?H活化机制，为杂环药物分子设计提供了新方法。

　　

在药物化学领域，喹唑啉二酮骨架因其广泛的生物活性备受关注，但传统合成方法常需多步反应且区域选择性差。尤其3位取代的喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮衍生物，其高效构建仍存在挑战。现有C?H键活化策略虽能直接修饰芳环，但面临导向基受限、过渡金属催化剂成本高等瓶颈。如何实现温和条件下芳烃C?H键的选择性氰酸化，并进一步环化为喹唑啉二酮，成为亟待解决的科学问题。

针对这一难题，研究人员在《Journal of Heterocyclic Chemistry》发表了创新性成果。该研究采用N-(吡啶-2-基)酰胺作为双功能导向基，通过铜介导的C?H键活化，实现了KOCN对芳环的直接氰酸化。关键突破在于发现反应中生成的双核铜配合物可能参与C?H键断裂过程，随后经异氰酸酯中间体的分子内环化，高效构建了3-(吡啶-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮核心结构。

研究主要运用了以下技术方法：铜催化C?H键活化反应优化、中间体质谱追踪、双金属配合物结构推测、以及产物X射线单晶衍射确证。通过系统的条件筛选和机理实验，建立了从简单芳酰胺一步构建复杂杂环的新策略。

关键研究发现

1. 导向基设计：N-(吡啶-2-基)酰胺中的吡啶氮与铜配位，同时酰胺氧原子稳定过渡态，实现邻位C?H键精准活化。
2. 双铜中间体捕获：高分辨质谱检测到[Cu₂(OAc)₃]⁺物种，推测其参与C?H键氧化断裂的关键步骤。
3. 串联环化机制：生成的邻位异氰酸酯中间体自发分子内亲核进攻酰胺，形成喹唑啉二酮环系，X射线衍射证实产物结构。

该研究的意义在于：首次将廉价铜催化剂与吡啶酰胺导向基结合，突破了贵金属催化的限制；提出的双铜活化机制为C?H官能化提供了新思路；发展的"氰酸化-环化"串联反应将传统多步合成简化为一步过程。所获3-(吡啶-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类化合物，可作为激酶抑制剂等药物先导物的核心骨架，在抗肿瘤药物研发中具有重要应用价值。

讨论部分指出，该策略的普适性不仅体现在芳环底物范围广（包括含吸电子/供电子基的衍生物），更在于导向基的可修饰性——通过调整吡啶环上的取代基，可进一步调控反应活性和选择性。未来通过精确解析双铜活性物种的结构，有望发展更高效的C?H键转化体系。这项研究为绿色合成药物优势骨架提供了范例，推动了过渡金属催化在杂环构建中的应用边界。